Insulina- BMC

Insulina- BMC

1. O receptor de insulina (RI), pertencente a superfamília de receptores tirosino quinases

   • é uma proteína heterotetramérica em que duas subunidades a extracelulares ligam-se por pontes de dissulfeto a uma subunidade B transmembrânica
     • A ligação da insulina à subunidade alfa do receptor leva a autofosforilação da subunidade beta.
       • Em seguida a ativação do RI, ocorre a fosforilação de substratos intracelulares
         • como o substrato do receptor da insulina (IRS1-4) e Janus Kinase-2 (JAK-2)
           • as quais servem como proteínas de ancoragem ativando diferentes vias de sinalização
       • Super família de receptores Tirosina Quinase
         • A transdução de sinal ocorre, na maioria dos casos, quando uma molécula extracelular se liga a um receptor de proteína transmembrana
           • desencadeando a ativação da proteína quinase intracelular e a fosforilação da proteína
         • Os RTK são responsáveis por regular diversas atividades celulares, como:
           • proliferação, sobrevivência, diferenciação e metabolismo
             • Na parte intracelular do receptor está contida o domínio da tirosina quinase
               • inativo na ausência de ligante
             • Quando na presença de ligante no domínio extracelular
               • o receptor tirosina quinase se torna um dímero ativo (uma enzima dimérica alostérica)
         • os receptores de insulina e o IGF-1 não se ligam diretamente as proteínas de sinalização, ao invés disso, se ligam as proteínas ligantes IRS
           • é o local de partida de várias cascatas de sinalização intracelular
           • pode ser fosforilado em serina
             • atenuando a transmissão do sinal por meio da diminuição da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina após o estímulo da insulina
             • atenuar a ação da insulina as proteínas fosfatases de tirosina
               • que catalisam a desfosforilação do receptor de insulina e de seus substratos
         • A insulina e a translocação do GLUT4
           • A entrada de glicose na célula é principal colaboração da insulina para evitar a hiperglicemia pós-prandial
             • característica única de estar armazenado dentro de vesículas intracelulares (GSVs)
               • que são reposicionadas na membrana plasmática em resposta a insulina e atividade física
           • A maior via de sinalização a insulina é a PI3K/PDK1/AKT2, pela fosforilação do substrato AS160.
             • O AS160 é uma proteína ativadora de GTPase, que quando fosforilada ativa PG (Rab)
               • envolvidas no tráfego da membrana, bloqueando a troca de GTP para GDP
             • Substrato este que sua fosforilação é necessária para a translocação
               • estimulada pela insulina do transportador de glicose GLUT4 para a membrana plasmática
           • Regulação da síntese de glicogênio
             • A insulina inibe a produção e liberação de glicose no fígado, bloqueando a gliconeogênese e glicogenólise
               • Há o estimulo para acúmulo de glicogênio por meio do aumento do transporte de glicose para o músculo e da síntese de glicogênio no fígado.
                 • A síntese de glicogênio no músculo é resultado da desfosforilação da glicogênio-sintetase
             • a inibição direta da transcrição de genes que codificam a PEPCK
               • A insulina diminui a taxa de transcrição dos genes que codificam a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase
                 • aumenta a transcrição de genes de enzimas glicolíticas como a glicoquinase e a piruvato quinase

2. A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)

   • são proteínas serina-treonina quinases que são ativadas em resposta ao estimulo extra-celular induzido por estresse
     • As MAPKs convencionais incluem quinases reguladas por sinal extracelular (ERK1/2)
       • as atípicas são ERK3/ERK4, serina/treonina proteína quinase (NLK) e ERK7
     • a via MAPKs medeiam a integração do sinal e induzem várias respostas celulares incluindo:
       • proliferação, diferenciação, parada do ciclo celular e apoptose
         • papel regulador positivo do módulo de sinalização ERK1/2
           • na secreção de insulina estimulada por glicose e sobrevivência de células β

3. A via fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K/AKT)

   • é essencial para diversos processos metabólicos
     • com por exemplo, a ativação da proteína quinase B (PKB), ou AKT.
       • A AKT atua intermediando os sinais resultantes da ativação do IR
         • os sinais a serem transmitidos pelas demais vias até os efetores biológicos
           • mTOR- envolvido na regulação da síntese proteica
             • GSK3- que faz parte da regulação da síntese de glicogênio
               • FoxO: fatores de transcrição relacionados principalmente a regulação de genes gliconegênicos e adipogênicos
                 • AS160: substrato da AKT, envolvido no transporte de glicose
   • O glicogênio é um polímero de glicose que age como reserva de energia em ambientes nutricionais favoráveis
     • Sua síntese se dá através de uma via que utiliza UDP-glicose, na presença do glicogênio sintase (GS)
       • Um dos substratos da GSK3 é justamente a enzima GS
         • o a inativação da GSK3 via fosforilação de Ser 9 pela Akt
           • torna-se um ponto chave na síntese de glicogênio, principalmente nos tecidos hepáticos e musculares

4. TRANSPORTADORES DE GLICOSE (GLUT)

   • o GLUT4 é conhecido por ter sua regulação dependente de estímulos mediados pela insulina
     • encontra-se predominantemente nos tecidos adiposo e muscular
       • a fosforilação da Akt é um passo chave para a translocação do GLUT4
         • do compartimento intracelular para a membrana plasmática
           • a captação de glicose nos tecidos musculares e nos adiposos estarão aumentadas
             • a síntese de glicogênio acentuada pela via IR/IRS/PIP3/Akt.
   • Nos hepatócitos há um predomínio na expressão da isoforma GLUT2
     • um transportador não dependente de insulina já presente na membrana plasmática