Hepatitis víricas

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Generalidades

La hepatitis agudavirica es una enfermedad sistemica que afecta de manera preferente al hígado y que esta causada por varios virus que tienen un especial tropismo hepático.

El cuadro clínico típico, que no es el mas frecuente, es similar para todos los virus.

Fase prodrómica: ocurre después de un periodo de incubación variable para cada uno de ellos. consiste en un cuadro con síntomas inespecíficos de 1-2s de duración, anorexia, nauseas, vomitos, astenia, artralgias, mialgias, dolor de cabeza y febrícula.

Fase de estado: dura entre 2-6s, presentan ictericia, hepatomegalia y en 10-25% de los casos, esplenomegalia y adenopatías.

Fase de recuperación: desaparecen los síntomas y signos, dura de 2 a 12s.

Se caracteriza por un aumento variable de las transaminasas, que no se correlaciona con el daño hepático y un aumento variable de bilirrubina. La elevación de trasaminasas predominara sobre los parámetros de colestasis, aunque a veces existe un predominio de la colestasis, siendo mas frecuente en la hepatitis A. Puede observarse neutropenia, linfopenia o linfocitosis incluso linfocitos atípicos. Aunque es mas común la hepatitis anicterica. El tto de las hepatitis aguda es sintomático, con control clínico periódico.

Se entiende por hepatitis fulminante la coexistencia de encefalopatía y disminución del tiempo de protombina por debajo de 40% en un hígado previamente sano, mas frecuente con la hepatitis B, sobre todo en la sobreinfección D o Bprecore y con la E en embarazadas. Estos pacientes deben remitirse a un centro de trasplante para instaurar tto intensivo de mantenimiento e indicar transplante urgente cuando tienen encefalopatía grado II-III.

Infección por VHA

El virus de la hepatitis A es un virus ARN con n periodo de incubación de unos 28 días. e excreta en heces desde antes del inicio de la clínica hasta unos 5-10 días del inicio de los síntomas. Los anticuerpos frente a VHA aparecen precozmente. Al principio es una respuesta predominantemente de tipo IgM, que suele permanecer positivo durante unos 4 meses. La respuesta de tipo IgG anti-VHAaparece precozmente y persiste idefinidamente, confiriendo al individuo una inmunidad frente a la reinfección de por vida.

La distribución de la infección es mundial y se considera la causa más frecuente de hepatitis viral. La transmisión es fecal-oral y excepcionalmente por via percutánea por la breve duración del periodo de viremia.

Existen algunas pecularidades en el cuadro clínico. En la infección por VHA es muy frecuente la diarrea al final del periodo de incubación. La mayoría de las infecciones de VHA, sobre todo en niños, son subclínicas. Sin embargo, cuando la infección se da en un adulto, es mas probable que sea sintomática. Ocasionalmente puede seguir un curso bifásico, un empeoramiento tras mejoría previa. Puede dar lugar a cuadros de colestasis intensas y prolongadas pero que al final acaban resolviéndose. La infección no evoluciona a la cronificación.

EL diagnostico se hace mediante la detección en suero de la IgM antiVHA. La detección de IgG antiVHA es indicativa de infección pasada e inmunidad permanente.

Para el VHA, la inmunoprofilaxis pasiva consiste en inmunoglobulina inespecífica y la activa mediante una cepa VHA inactiva.

Profilaxis de la hepatitis A

Infección por VHB

El VHB contiene ADN. Asimismo esta constituido por multiples proteínas que conforman envoltura y la nucleocapside.

AgHBs: es la principal proteína e indicativa de la presencia del virus. Es el primer marcador serológico que aparece, mas alla de 6 sugiere cronificacion.

AntiHBs: anticuerpos frente al antígeno de superficie del VHB. Indican infección pasda con desarrollo de inmunidad

AcHBs indican inmunidad, salvo en las mutantes de escape

AgHBe: se puede encontrar en el suero del infectado puntualmente, es un marcador cualitativo de replicación viral. su presencia mas alla de la fase aguda es sugestiva de cronicidad con capacidadreplicativa del VHB.

AgHBc. Se puede enconrar de forma aislada en el nucleo de los hepatocictos, pero nunca de forma aislada en el suero de los infectados. antígeno core.

AntiHBe: anticuerpo, marcador de seroconversión y disminución dela infectividad en portadores.

AcHBc tipo IgM indican infección aguda y son imprescindibles para el diagnostico de la misma. IgG sugiere infección pasada o presente desde hace tiempo.

ADN polimerasa: es la enzima encargada de la replicación y reparación del ADNVHB.

En la infección aguda por el VHB, el primer marcador queaparece es el AgHBs, que lo haceantes de que se eleven las transaminasas y permanece elevado durante toda la fase de sintomantologia clínica. tras la infección puede evolucionar de dos formas

Curación: desaparecerá el AgHBs y aparecen los anticuerpos antiBs, que permanecende forma indefinida y que son los anticuerpos protectores que evitan que el paciente se pueda reinfectar de nuevo. Ocasionalmente, algunos paciente 5%, que se curan de hepatitis B no desarrollan atiHBs.

Cronificación: si el AgHBs permanece en suero mas alla de 6 meses tras la infección, se considera infección crónica.

Independientemente de que la infección evolucione a la curación o a una infección crónica, 1-2s después de la aparición del AgHBs, se muestran los anticuerpos antiHBc durante los primeros 6 meses después de la infección aguda estos anticuerpos son predominantemente del tipo IgM y posteriormente son del tipo IgG. La IgMantiBc esun marcador imprescindible para hacer el diagnostico de infección aguda por VHB.

El AgHBeque informa sobre la replicación se detecta desde el comienzo de la enfermedad, apareciendo poco después del AgHBs. En casos de curación, habitualmente desaparecer el AgHBe, para aparecer posteriormente los anticuerpos antiHBe. La persistencia del AgHBe mas de 8-10s debe hacer sospechar también que la infección se va a cronificar. No es infrecuente que el antiHBe desaparezca pasados unos años de la infección aguda.

El ADNVHB es el marcador serológico que informa mas directamente acerca de la actividad replicativa del VHB. Su positividad se asocia a inflamación hepática. Aparece en las prmeras etapas de la hepatitis aguda, y en los casos de evolución favorable, desaparece del suero antes que el AgHBe y por tanto también antes que el AgHs.

Las cepas mutantes mas importantes son las mutantes precore y mutantes de escape. La precore o AgHBe negativa Los pacientes infectados por esta cepa pueden tener infecciones crónicas por VHB que aun estando en fase replicativa y por tanto teniendo ADNVHB en su suero, no tienen AgHBe y sin embargo tienen su anticuerpo. Esta cepa puede coexistir con la cepa salvaje en un mismo individuo, puede surgir como una mutacion de aquella o puede infectar de manera primaria a un paciente. Da lugar a infecciones crónicas por VHB mas agresivas y que responden peor al interferón. Al diagnostico, un tercio de ellos ya presentan cirrosis. Tan solo el 9% presenta remisión espontanea. Las cepas mutantes de escape presentan la mutacion en la región que codifica la síntesis del AgHBs y que escapan a la acción neutralizante de los anticuerpos inducidos por dicho antígeno AcHBs. AgHBe negativo y ADNVHB positivo indica cepa mutante escape y AgHBs positivo con AcHBs positivo indica mutante de escape.

Los mecanismos de transmision son básicamente tres, percutánea o parenteral, sexual o perinatal. Se suele dar sobre todo durante el parto. Este riesgo ocurre en mujeres que se infectan de hepetatis B en el ultimo trimestre y en los hijos de mujeres con infección crónica. Es muy importante este mecanismo de transmisión pues el riesgo de cronificacion cuando se adquiere en este periodo neonatal es muy alto 90%.

Las manifestaciones clínicas de la hepatitis B no difieren de las que se observan las otras, pero la frecuencia de manifestaciones extrahepaticas es maypr, poliartritis asimétrica y rash. El 1% de las hepatitis agudas por virus B acaban desarrollando hepatitis fulminante. Su histología se caracteriza por hepatocitos en vidrio esmerilado o inmunotincion positiva para AgHBc.

El diagnostico se establece en referencia al estudio de los marcadores serológicos. Es imprescindible la pesencia de la IgMantiBc para hacer el diagnostico de infección aguda por VHB.

Marcadores serologicos de la infección por el VHB

Evolucion tras infección aguda por el VHB

De todas las infecciones agudas por VHB, el 75% aproximadamente son infecciones subclínicas y un 25% son infecciones clínicas. Tras la infección aguda pueden presentarse diferentes evoluciones. Los pacientes con hepatopatías crónicas por VHB tienen riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. Este riesgo es mayor si la infección comienza a edad temprana.

La profilaxis se basa en 3 pilares:

Medidas higienicas generales

Inmunoprofilaxis pasiva: se realiza con inmunoglobulina especifica antiVHB, que se debe administrar intramuscularmente en individuos susceptibles tras una exposición al VHB; también a los recién nacidos de madres portadoreas en las primeras 12h tras el naciemineto.

Inmunoprofilaxis activa: se realiza con vacunas recombinantes que se administran en 3 dosis a los 0, 1 y 6 meses por via ntramuscular. Tras esta, se detectan niveles protectores de antiHBs en mas del 90% de los adultos y del 95% de los niños y adolescentes.

La inmunogenicidad es menor en los inmnodeprimidos. En caso de no resuesta, esta indicado repetir la pauta de vacunación completa. La memoria inmunológica permanece al menos 12 años después de la vacunación, aunque los títulos de antiHBs sean bajos o indetectables. No se recomiendan las dosis de recuerdo de forma rutinaria salvo en los que hayan perdido los anticuerpos, inmunocomprometidos o en personas inmunocompetentes con riesgo alto de infección.

Indicacion de profilaxis de la hepatitis B

La infección por VHB se diagnostica cuando AgBs permanece en suero `por mas de 6 meses con antiHBc IgG.

La infección por el VHB es dinámica con fases replicativas y no replicativas basadas en la interaccion entre el virus y el huésped.

Solo se plantea el tto en el caso de encontrarse con una hepatitis crónica replicativa. Esto es asi porque en los adultos, la mayor parte de las hepatitis agudas por el VHB se curan sin necesidad de tto. Ademas los fcos disponibles actúan sobre la replicación.

En la evolución de una hepatitis crónica, es posible encontrarse con diferentes que no siempre son consecutivas:

Fase de inmunotolerancia: se trata de pacientes generalmente jóvenes que han adquirido la infección en el periodo perinatal. Se caracteriza por una viremia muy elevdada, escasa o nula necroinflamacion en la biopsia hepatic y transaminasas normales.

Fase inmunoreactiva: cuando se inicia la respuesta inmunológica en un intento de control de la infección. La viremia sigue siendo elevada pero también se elevan las transaminasas. En este intento puede lograrse la negativacion de AgHBey aparición de antiHBe. Es decir se puede pasar a portador inactivo ya que se ha logrado inhibir la replicación viral, o puede ser una mutacion a la variante precore, que se diagnostica si persiste la viremia elevada a pesar de tener AgHBe negativo. En este caso se mantiene el daño hepático con riesgo de progresión de cirrosis.

Portador inactivo: se define por tener AgHbs, con AcHBe positivo, la viremia no es detectable o lo es en pequeña cantidad y tienen transaminasas normales. No presentan necroinflamacion.

Infección por VHB resuelta: después de una infección aguda, los pacientes pierden el AgHBs, desarrollan AcHB que confiere la inmunidad.

La indicación de tto debe basarse en la combinación de valores de ALT, niveles de ADNVHB y lesión hepática valorada por biopsia hepática y/o elastografía. El tto esta indicado si los valores de ALT están elevados, los valoresde ADNVHB son superiores a 2000UL/ml y existe al menos actividad necroinflamacion y/o fibrosis moderada. Los tto de los que se dispone han demostrado su eficacia en las fases de hepatitis crónica AgHBe positiva y negativa.

Existen dos tipos de fcos aprobados para el tto de la hepatitis crónica B: los interferones pegilados, interferón pegilado alfa2a y los análogos de nucleosidos, lamivudina, telbivudina y entecaviry los análogos de necleotidos adefovir y tenofovir.

El objetico ideal es la perdida persistente de AgHBs, con o sin aparición de anti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfrmedad y mejora el pronostico a largo plazo. En pacientes AgHBe positivo la seroconversión persistente a antiHBe y mantener niveles indetectables de ADNVHB.

La edad del paciente, la gravedad de la lesión hepática, la posibilidad de respuesta terapéutica y la gravedad de los efectos secundarios debe considerarse antes de iniciar tto.

Algoritmo de tratamiento de la hepatitis B crónica

El no tratar a pacientes con transaminasas normales, seha demostrado que mas del 90% de ellos o responden al tto.

El tto con interferon pegilado tiene las ventajasde la duracion de su administracion, la ausencia de resistencias y mayor posibilidad de perdida de AgHBs. Los principales inconvenientes son su utilizacion por via subcutanea y los frecuentes efectos secundarios. Esta contraindicado en pacientes con enfermedades neurologicas o psiquiatricas graves, enfermedades autoinmunitarias o citopenias. tambien lo esta en pacientes con cirrosis hepatica descompensada.

Predictores de buena respuesta al IFN

Efectos adversos del interferon

Entecavires un analogo de nucleosido, se considera uno de los ttos de primera linea por sus bajas resistencias. Tenofovir es un analogo de nucleotido con actividad contra VHB y VIH. Presenta alta eficacia y bajas resistencias, es de primera linea. No se consideran de primera linea lamivudina, adefovir y tellbivudina.

Situaciones especiales:

Cirrosis hepatica: descompensada se trata siempre, compensada se trata si se tiene cargaviral detectable con entecavir o tenofovir.

Pacientes con VIH: tienen mas riesgo de evolucion a cirrosis y de desarrollar epatocarcinoma. Se recomienda el tto al mismo tiempo de ambas patologias con tenofovir + emtricitabin/lamivudina, asociados a un tercer agente activo frente al VIH.

Coinfeccion de VHD: se trata con IFN

fulminante: entecavir o tenofovir.

Infeccion por VHC

VHC es un virus con ARN con 6 genotipos principales, que difieren en gravedad y respuesta al tto. El mas frecuente es el 1 y en España el 1b.

La transmision es esencialmente parenteral. La transmision maternofetal por via vertical es inferior al 5%. Las relaciones sexuales suponen <3%. El grupo mas importante de pacientes infectados por VHC no tiene ningun factor de riesgo conocido y se desconoce el mecanismo de transmision.

Las manifestaciones clinicas de la hepatitis aguda por VHC suelen ser mas leves que las producidas por otros. L mayoria de los casos son asintomaticos. El aspecto ma alarmante es su alta tendencia a la ronificacion. Entre las manifestaciones destacan: crioglobulinemia tipo II, glomerulonefritis membranosa y membranoproliferativa y porfiria hepatocutanea tarda.

El diagnostico se basa en la determinacion de los anticuerpos contra el VHC mediante tecnica ELISA y su posterior confirmacion con la determinacion del ARN mediante PCR, en al menos dos ocasiones separdas por al menos 6 meses. El ARN del VHC indetectable, determinado en 2 ocasiones consecutivas, en pacientes con serologiapositiva,descarta la existencia de una infeccion activa. Se suele hacer en la fase cronica y se realiza mediante la deteccion del anticuerpo antiVHC.

Diagnostico de la hepatitis C

La biopsia hepatica esta siendo sustituida por la elastografia hepatica, ya que aporta una medicion no invasiva del grado de fibrosis hepatica con buena correlacion con la biopsia que aun asi sigue siendo el gold standard. Su histologia se caracterizapor foliculos linfoides en los espacios porta, daño de ductos biliares, presencia de cuerpos apoptoticos y esteatosis macrovesicular.

La infeccion por VHC se cronifica en el 80% de los casos y en un 20-35% desarrollan cirrosis. Existe una fuerte asociacion entre el hepatocacinoma el VHC Cuando aparece un hepatocarcinoma en una infeccion cronica por VHC, habitualmente lo hace sobre un higado cirrotico. El riesgo de cancer es mayor si el paciente es AgHBs positivo y si consumealcohol. El cribado de la infeccion por VHC no esta indicado en toda poblacion, solo en aquellas de riesgo.

No se recomienda hacer profilaxis postexposicion con Ig. se deben recomendar medidas para evitar la transmision parenteral. No existe vacuna para inmunizacion activa.

El nivel de transaminasas no se correlaciona con la actividad histologica. El nivel de transaminasas puede ser normal durante periodos prolongados de tiempo. Lo mas frecuuente es que estos pacientes tengan un curso insidiosamente progresivo, permaneciendo clinicamente asintomatico muchos años o incluso decadas, a pesar del daño hepatico avanzado. La remision espontanea es extremadamente rara.

Recientemente hanaparecido nuevos farmacos activofrenteal VHC, los antivirales de accion directa (AAD). Todos los pacientes con una hepatitis cronica por VHC deben serconsiderados condidatos a tto antiviral independientemente de su grado de fibrosis. Ninguno de los fcos nuevos se debe administrar en monoterapia. La duracion del tto es de 12s en la mayor parte de los pacientes, auqnue en casos seleccionados con preditores de buen pronostico de respuesta, se ha acortado a 8s, mientras que en los de mal pronostico, cirroticos o refractarios a tto, pueden llegar a precisar hasta 24s. Ocasionalmente se recomienda la adicion de ribavirina al refimen establecido.

Fármacos AAD y sus posibles combinaciones

Para la decision del regimen terapeutico lo mas apropiado es el estudio del genotipo. Sin embargo en algunas ocasiones especiales hacen descartar algunas combinaciones como en la insuficiencia renal severa el sofosbuvir esta contraindicado, en el caso de insuficiencia hepatica B o C se contraindica loas inhibidores de proteasa.

Esquema resumen de las opciones terapeúticas

Lo mas relevante es la valoracion de la respuesta viral sostenida a las 12s tras la finalizacion del tto.

Cirrosis: en la descompensada ecitar los inhibidores de la proteasa e intentar siempre asociar ribavirina si el paciente lo tolera.

Pacientes en lista de espera de trasplante: siempre que sea posible es recomendable dal el tto antes del trasplante para evitar la rinfeccion del injerto. En pacientes con muy mala funcion hepatica (MELD >18-20) es preferible administrar el tto tras el trasplante debido a la alta tasa de complicaciones.

Coinfectados VHC-VIH: misma pauta que en los monoinfectados.

Quimioterapia: psponer tto antiviral tras su finalización.

Hepatitis C aguda: ante la alta tasa de cronificacion se debe considerar el tto en estos pacientes. Se plantean tto con sofosvir combinado con un inhibidor NS5A(ledipasvir, declarasvir o velatasvir) durante 8s.

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Infección por VHD

VHD es un virus ARN que necesita la colaboracion del VHB para ser infectante y patogeno. El VHD puede aparecer simultaneamente con el VHB, coinfeccion, o infectar con una infeccion cronica por VHB, sobreinfeccion.

Los marcadores de los que se dispone para el estudio de la infeccion:

HD antigen: en la infeccion guda se puede encontrar durante un breve periodo de tiempo en el suero de los paciente infectados, pero nunca en la infeccion cronica.

ARNVHD: se puede encontrar en el suero de los pacientes infectados, siempre que haya replicación.

Anticuerpos antiHD: se observan tanto en la infeccion aguda como en la cronica; en la infeccion aguda son en titulos bajos y predominantemente de tipo IgM. En la infeccion cronica se encontrara en titulos altos y son tanto de tipo IgM como de tipo IgG.

En la infeccion por VHD, a diferencia de la infeccion por VHB, la presencia de IgM antiVHD no implica necesariamente infeccion aguda.

La infeccion por VHD se transmite por las mismas vias que el VHB. Es endemico en algunos paises como en los mediterraneos.

En la coinfeccion B y D parece que existe un discreto aumento del riesgo de hepatitis fulminante. En cambio, la evolucion a la cronicidad es la misma que para la B sola, curandose la mayor parte de los casos tras la infeccion aguda. En la sobreinfeccion D, la probabilidad de fallo hepatico grae aumenta hasta un 20% con alta mortalidad. La cronificacion e la sobreinfecion es practicamente del 100%.

En la coinfeccion se encontrara la IgM antiBc y en la sobreinfeccion la IgG antiHBc.

La infeccion cronica por VHD es mas grave que la infeccion cronica hasta un 50% en 5-7 años. En cuento al tto, el objetivo es la erradicacion tanto del virus de hepatitis D como del de hepatitis B. Para el tto de la infeccion por VHD es el interferon. Una vez conseguida la erradicacion del virus D, deberia tratarse el VHB.

Infección por VHE

El virus de la hepatitis E es un virus ARN. Se pueden observar tanto anticuerpos de tipo IgM como de tipo IgG antiVHE. Los anticuerpos IgM caen rapidamente despues de la infeccion aguda, desapareciendo en pocas semanas.

El mecanismo principal de transmision es fecal-oral. Los brotes epidemicos de hepatitis E se han dado en paises poco desarrollados.

La infeccio por VHE ocurre sobre todod en jovenes-adultos, dando lugar a un cuadro de hepatitis colestasica. El riesgo de hepatitis fulminante en un 1-2% de los casos pero que puede subir hasta el 20% en el caso de infeccion en mujeres embarazadas, sobre todo si estan en el tercer trimestre del ambarazo, con una alta mortalidad. No evoluciona a la cronicidad en inmunocompetentes.

El diagnostico de infeccion aguda por VHE se hace mediante la deteccion en suero de la IgM antiVHe. La deteccion de IgG antiVHE es indicativo de infeccion pasada e inmunidad permanente.

La prevencion de la infeccion por VHE va encaminada al control sanitario de agua y alimentos.

Ideas clave TEMA 18

Tabla resumen de las características de los diferentes tipos de hepatitis viricas