Ensay clinico

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Un ensayo clínico es un experimento cuidadosa y éticamente diseñado con el fin de dar respuesta a preguntas que tienen que ver con la utilidad de procedimientos diagnósticos, terapéuticos y profilácticos en el ser humano. La autorización de la Agencia Española de Medicamentos es necesaria ara el desarrollo de cualquier EC con medicamentos en un centro sanitario, junto con un informe favorable del Comité Etico de Investigación Clinica del centro sanitario. Los EC son estudios prospectivos y experimentales en lo que, una vez seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos grupos de pronostico comparable que idealmente solo se diferencian en la intervención terapéutica que van a recibir. Se distinguen cuatro fases:

Tipos de ensayos clínicos según la fase de investigación

Ensayo en fase I: es la primera fase vez que un fármaco se administra a humanos. Generalmente, se realiza con voluntarios sanos y sin grupo control. Suelen ser EC abiertos, no aleatorizados, y muchas veces no comparativos. El principal objetivo es evaluar la toxicidad y conocer la dosis única aceptable no toxica. Se limitan al terreno experimental y/o a sus efectos farmacocineticos y farmacodinamicos.

Ensayo en fase II: El principal objetivo es aportar información sobre dosis-respuesta, proporcionando una información preliminar acerca de la eficacia. Se lleva a cabo en pacientes. No necesariamente tienen que ser comparativos. Generalmente, este tipo de EC es controlado y con asignación aleatoria del tratamiento. Algunas clasificaciones distinguen a su vez una fase IIA, estudios piloto realizado en pocos pacientes con criterios de inclusión/exclusión mas estrictos y una fase IIb, que evalua la eficacia y la seguridad en un mayor numero de pacientes y representa una demostración mas rigurosa de la eficacia del nuevo compuesto.

Ensayo en fase III: es el prototipo del EC. Suele ser comparativo n la terapéutica de referencia o con un placebo. Es la investigación clínica mas extensa y rigurosa un tratamiento medico. Sirve para establecer la eficacia de un nuevo fármaco y la existencia de efectos adversos frecuentes. Lo ideal es comparar frente al mejor tratamiento. Se realiza en un grupo mayor de pacientes, seleccionados con unos criterios de inclusión/exclusión mas laxos, que normalmente se encuentran polimedicados y que permitan hacer una extrapolación de los resultados al resto de la población, validez externa. Es posible, a su vez, distinguir las fases IIIa y IIIb. La primera incluye los EC que se llevan a cabo una vez determinada la eficacia terapéutica, pero antes de ser enviada a las autoridades reguladoras a solicitud de aplicación del nuevo compuesto, y constituyen la evidencia de efectividad terapéutica que se exige para la tramitación del expediente del nuevo compuesto. Con frecuencia son considerables como pivotal trials. La segunda fase IIIb comprende estudios que se realizan una vez aceptada la tramitación y antes e la aprobación y comercialización del nuevo compuesto.

Ensayo en fase IV: también se denomina farmacovigilancia, y consiste en el seguimiento, posterior a la comercialización del fármaco, de un numero muy elevado de pacientes con el fin de detectar efectos adversos poco frecuentes o de aparición tardia. Sirve para evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir nuevas indicaciones de fármacos ya aceptados para otro fin. Asi la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de fármacos una vez que se autoriza su comercialización.

Pero los EC fase IV no son la única forma de evaluación poscomercializacion. Se entiende por EPA, estudio postautorización, cualquier estudio realizado con medicamentos según su ficha técnica, en condiciones normales de uso. Los objetivos fundamentales de los EPA persiguen lograr en condiciones reales son determinar la efectividad del fármaco, conocer la efectividad percibida por el paciente, identificar factores de riesgo y establecer nuevas indicaciones. El sistema español de farmacovigilancia recibe información de diferentes fuentes, entre ellas y principalmente de la notificación espontanea de reacciones adversas. Esta supone la recogida y la notificación, mediante las tarjetas amarillas, de las reacciones adversas que aparecen durante la practica clínica. En general, se acepta cualquier reacción adversa. Sin embargo, las de mayor interés son las reacciones adversas graves inesperadas o raras y aquellas de fármacos de comercialización reciente, menos de 3 años. El programa de notificación espontanea esta dirigido especialmente a médicos, aunque incluye a otros profesionales sanitarios.

Etapas en la realizacion de un ensayo clínico

En los siguientes apartados se desarrollan los pasos a seguir para la realización de un EC en fase III con dos grupos de intervención.

1. Selección de la cohorte de estudio

Consiste en la elección de un grupo de sujetos adecuados para la evaluación del medicamento, de los cuales se extraolaran los resultados del EC. Mediante la formulación de los criterios de inclusión, se establecen las cracteristicas clínicas y sociodemográficas de los pacientes en los que se empleara el fármaco. Los criterios de exclusión se usan para rechazar a aquellos pacientes con criterios de inclusión pero que presentan alguna contraindicación, condiciones que pueden afectar a la variable resultado o alguna característica que haga complicado su estudio.

En función de los criterios de inclusión, los EC se pueden dividir en dos grupos, EC pragmáticos que se acercan lo mas posible a la población general, los criterios de inclusión son muy laxos, prácticamente los únicos son los diagnosticos y EC explicativos en los que los criterios de inclusión son muy estrictos por lo que la muestra no es exactamente igual a la población general.

Si los criterios de inclusión son muy estrictos, el EC presenta una muestra mas homogénea y se necesita menor tamaño muestral para detectar las diferencias. Además, hay mayor validez interna. Sin embargo, existe una clara limitación a la hora de generalizar los resultados y de reclutar a los pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y III. En cambio, cuando no son estrictos, el reclutamiento se vera facilitado se podrán generalizar los resultados con mayor facilidad y tendrá mayor validez externa. No obstante, la muestra será heterogénea, por lo que se necesita un mayor tamaño muestral y los resultados son confusos si solo es eficaz en subgrupos de pacientes. Se emplean en las fases III y IV. En esta etapa, también hay que determinar el tamaño muestral. Este ha de ser suficiente para obtener un IC del 95% de la eficacia cuyos limites sean clínicamente relevantes.

2. Medición de variables basales

Consiste en determinar una serie de variables en los sujetos que cumplen los criterios de inclusión y que han aceptado participar en el estudio. Sirve para definir las características de la población a la que podrá extrapolarse el resultado del ensayo clínico, para aportar una serie de datos que permitan posteriormente verificar que la aleatorización ha sido eficaz y hacer el análisis estratificado en caso de diferencias entre los dos grupos, para demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende disminuir con el fármaco estudiado, no esta presente al comienzo del estudio y para registrar posibles predictores del evento interés, de modo que se pueda evaluar su interacción con el fármaco estudiado, si la aleatorización no los ha distribuido homogéneamente entre los distintos grupos de estudio.

3. Aleatorización

La aleatorización consiste en asignar por azar, sin que influya ningún factor, los pacientes de la muestra a los dos grupos de intervención, de modo que, si el tamaño muestral es suficientemente grande, se consiga una distribución homogénea de las variables predictoras en ambos grupos. Se puede realizar:

Aleatorización simple, cada paciente tiene la misma probabilidad de ser asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este método, existe riesgo de desigualdad numérica entre grupos.

Aleatorización por bloques, se establecen bloques de aleatorización, de modo que en cada uno de ellos la mitad de los pacientes reciba el tratamiento experimental y la otra mitad, el control. Con este tipo de aleaorizacion se evita la desigualdad numérica entre los distintosgrupos, por lo que es especialmente útil cuando el tamaño muestral no es muy grande.

Aleatorización estratificada, los pacientes son divididos en grupos homogéneos respecto a alguna variable de interés pronostico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de intervención.

4. Aplicación de la intervención

Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores de cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervención. Para evitar hecho, llamado sesgo de conintervencion y que la medición de la variable resultado pueda estar sesgada por el mismo motivo, se utiliza el enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son :

Simple ciego, el paciente desconoce el grupo de tratamiento al que esta asignado.

Doble ciego, paciente personal sanitario evaluador de la variable resultado lo desconocen.

Triple ciego además de los anteriores, el analista de los datos no sabe el tipo de tratamiento de cada uno de los grupos.

En los casos en los que no se puede enmascarar, no queda mas remedio que hacer un estudio abierto, aunque se puede intentar recurrir a un evaluador ciego. Aunque investigadores y participantes conozcan la asignación al grupo de intervención o de placebo, la persona que analiza las variables desconoce esta asignación. Tanto las reacciones adversas especificas como la falta de eficacia y los cambios analíticos específicos pueden desenmascarar un EC. Otro aspecto a considerar en esta fase del ensayo clínico es que siempre que exista un tratamiento eficaz, hay que administrarlo al grupo control, asi que lo que se determinara con el EC será la eficacia relativa del nuevo fármaco. En caso de no existir alternativa terapéutica previa, se medira la eficacia en términos absolutos.

5. Análisis de los resultados

Las perdidas de sujetos incluidos en el EC ocurridas antes de la aleatorización van a afectar a la capacidad de generalización de los resultados, mientras que las perdidas postaleatorizacion pueden afectar a la validez interna.

El análisis estadístico de los EC es muy parecido de los estudios de cohortes, pero es mas frecuente el uso de métodos no paramétricos y al tener importancia no solo que ocurra la variable resultado, sino cuando ocurre, es frecuente el empleo de análisis de supervivencia

Comparaciones múltiples, al aumentar el numero de comparaciones se incrementa la posibilidad de resultados falsamente positivos.

Análisis de subgrupos puede ocasionar problemas, especialmente cuando no se tiene previsto desde el principio. Produce comparaciones multiples, aumenta la probabilidad de resultados espurios y por tanto sus resultados deben interpretarse con precaucion.

Análisis por intención de tratar frente a análisis por protocolo

Por protocolo incluye únicamente a aquellos pacientes que han cumplido los requisitos del protocolo y/o han finalizado el estudio.

Por intención de tratar, el análisis incluye a todos los pacientes que han sido seleccionados en el grupo en el que fueron asignados, aunque no hayan finalizado el estudio o hayan cambiado de grupo.

El análisis intermedios se realizan dante las fases III y IV del estudio. Están justificados para evitar que los pacientes del grupo control no se beneficien del tratamiento. Sin embargo, el realizar muchos análisis intermedios, aumenta el riesgo de cometer un error tipo I debe estar previsto en el protocolo del estudio, se ha de mantener la confidencialidad de los resultados y tiene que haber una penalización estadística, de nuevo, se están realización comparaciones múltiples.

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Tipos de ensayos clinicos

1. Diseño clásico o en paralelo

El grupo control recibe el tratamiento a la vez que el grupo experimental, con el fin de controlar el efecto de factores pronósticos que pudieran cambiar a lo largo del tiempo. El análisis de los datos consiste en comparar la diferencia en la variable-resultado entre ambos grupos con la variabilidad esperable dentro de cada grupo por el mero efecto del azar. Es muy apropiado en los casos de enfermedades agudas.

Ensayo clinico paralelo

2. Diseño cruzado o intrapaciente

Consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratamientos objeto de comparación en dos momentos distintos, de modo que el propio paciente sirve de control a si mismo, lo que permite llevar a cabo el estudio con un tamaño muestral menor del diseño clásico al reducir la variabilidad. La principal ventaja del ensayo cruzado es eliminar la varibilidad entre individuos en la respuesta a la intervención. Sus inconvenientes son:

Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efectos rsiduales del tratamiento anterior, carryover. Debe existir un periodo de blanqueo o lavado suficientemente largo como para asegurar que no permanecen los efectos residuales del primer tratamiento asignado.

La secuencia con la que se administran los diferentes tratamientos puede asociarse a respuestas diferentes.

Este diseño no es posible cuando la nueva terapias quirúrgica o e primer tratamiento esta dirigido a curar definitivamente la enfermedad.

Resulta difícil adjudicar los efectos secundarios tardíos.

El análisis estadístico es mas ejo que para grupos paralelos y requiere el uso de métodos apareados o medidas repetidas.

Ensayo clinico cruzado

3. Diseño secuencial

Consiste en introducir pares de pacientes aleatorizados a los dos tratamientos hasta que la diferencia ntre los distintos tratamientos favorezca a uno u otro, momento en el que el ensayo clínico se detiene.

4. Diseño factorial

En ese tipo de diseño se evalúan simultáneamente dos tratamientos distintos en una misma muestra de sujetos, asignándose aleatoriamente los sujetos de los cuatro posibles grupos A, B, A+B y placebo. En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tiene que parecerse externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es la razón por la que se habla de "placebo de A" y "placebo de B" para los dos tratamientos, A y B respectivamente. EL diseño factorial habitualmente se utiliza cuando se quiere estudiar l eficacia de terapias combinadas. En este caso, los medicamentos utilizados pueden tener efectos diferentes cuando se combinan y al final interesara comparar por separadolos tres grupos con algún tratamiento activo frente al que solo recibe placebos.

Ensayo clínico de diseño factorial

Ejemplo de asignación de tratamiento en el ensayo clínico factorial

5. Diseño de no inferioridad

Habitualmente los EC se realizan con el fin de demostrar la superioridad de un fármaco con respecto a otro. Sin embargo, puede ser útil probar que dos fármacos son al menos igualmente eficaces con lo cual se podrá emplear, por ejemplo el mas barato. Es decir, importa que no sea inferior, de manera que si es igual o superior se considera que el fármaco experimental es no inferior comparado con el grupo control. Se denomina equivalente terapéutico a un fármaco diferente en su estructura química del original, pero del que se espera un defecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente. Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son iguales y se basan ste margen de minima diferencia clínicamente importante que se fija a priori. Se considera que este es el limite a partir del cual una diferencia tendrá importancia desde el punto de vista practico o clínico.

El objetivo es demostrar que la diferencia entre la nueva terapia y la convencional estará completamente dentro de ese margen. Se calculara un intervalo e confianza al 95% para la diferencia entre grupos, y se mostrara la igualdad siempre y cuando ese intervalo de confianza de la diferencia entre tratamientos este totalmente incluido dentro del margen delta, que suele ser muy pequeño. Debido a este planteamiento, los ensayos de equivalencia requieren mayor tamaño muestral pues a mayor tamaño muestral mas estrecho será el intervalo de confianza. Los ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terapia es igual, o si fuese peor que el tratamiento habitual, la diferencia entre ambos seria muy pequeña e inferior a delta.

La equivalencia terapéutica se define a partir de los estudios de no inferioridad. En estudios es importante tener en cuenta dos aspectos:

Valor delta es la máxima diferencia clínica que se acepta para definir tratamientos como equivalentes, que es distintapara cada tipo fármaco analizado.

El análisis que suele realizarse es por protocolo. Este análisis permite aumentar las diferencias entre los tratamientos, lo que dificulta poder concluir que dos tratamientos son equivalentes, manteniendo la posición mas cauta en la interpretación de los resultados.

6. Estudio de bioequivalencia

Son EC en los que su objetivo es la demostración de la similitud en biodisponibilidad de dos formulaciones de un mismo principio activo a partir de la comparación de sus características farmacocineicas. En la mayoría de los casos, el diseño de los estudios de bioequivalencia es el de un EC cruzado y con asignación aleatoria de dos secuencias de tratamiento. Con el fin de reducir la variabilidad de la muestra, se suelen elegir para participar en el estudio voluntarios sanos. La demostración de bioequivalencia se obteiene mediante la comparación de los perfiles farmacocineticos de los fármacos estudiados. Para ello, después de fármaco existe en el organismo y como va variando a lo largo del tiempo. El procedimiento mas habitual consiste en la obtención de sucesivas muestras de sangre.

Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curva concentración- tiempo AUC y como indicador de la velocidad de absorción se mide la concentración máxima alcanzada en la curva concentración- tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse. Se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. De acuerdo con las normas de consenso, se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellas es inferior al 20%, en términos del intervalo de confianza IC 90% para la proporción entre las medidas de las dos formulaciones comparadas.

Principios para un estudio de bioequivalencia

Diseño de un ensayo de bioequivalencia

7. Ensayo clínico de tamaño único n:1

Se basa en modificar el tratamiento de una enfermedad de un paciente a lo largo de una serie determinada de periodos de tiempo. El fin del estudio es confirmar la eficacia o no del tratamiento en un único paciente. Como en este caso hay ununico paciente, no esposible compararlo con otros, por lo que aquí se compran periodos de tratamiento ara el mismo paciente. En un ensayo n:1, la unidad experimental es el periodo de tratamiento y no el paciente. La secuencia de tratamientos puede hacerse al azar y con técnicas de enmascaramento. El ensayo clínico n:1 es muy útil para:

Evaluar el tratamiento sintomático en enfermedades en no se haya encontrado una intervención eficaz en ensayos convencionales, en enfermedades raras.

En aquellas situaciones en as que exista una gran variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento.

Tratamiento sintomático de enfermedades con importante componente subjetivo.

Es necesario que la condición estudiada sea crónica, con síntomas repetidos pero reversibles y con respuesta al tratamiento evaluable por el paciente. Se evalua, por tanto, un tratamiento sintomático y no curativo. Por las características del estudio es evidente que las coclusiones obtenidas no son generalizadas a todos los pacientes con la misma enfermedad o síntoma.

Recomendaciones para la publicación de ensayos clínicos, recomendaciones CONSORT

Los estudios aleatorizados representan el patrón de referencia para conocer la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, la calidad de los estudios puede no ser optima. La declaración CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials, persigue mejorar la metodología de los ensayos clínicos, ya que permite presentar de forma sistematizada y con total transparencia los resultados para mejorar su validez. Se basa en el seguimiento de una lista de variables en fucion de la evidencia y un diagrama de flujo durante el proceso de escritura, revisión y análisis de los EC. Los puntos de la lista de comprobación conciernenal contenido del titulo, resumen, introducción, métodos, resultados y comentarios, discusión. Se ha demostrado que la implementación de los criterios CONSORT mejora la calidad de la información publicada en los estudios aleatorios.

Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes fases de un estudio aleatorizado: (1) periodo de inclusión, (2) asignación a la intervención, (3) seguimiento, (4) análisis

LISTA DE VARIABLES CONSORT

IDEAS CLAVE T.8