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RECEPTORES FARAMACOLOGICOS

Encanto a los receptores tenemos

Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas

entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos

farmacológicos. La afinidad del receptor por unirse a un

fármaco determina la concentración del fármaco requerida para

formar un número significativo de complejos fármaco-receptor,

Los receptores son responsables de la selectividad de la acción del medicamento. El tamaño molecular, forma y carga eléctricade un fármaco determinan si, y con qué afinidad.

Los receptores median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos. Algunos fármacos y muchos ligandos naturales, como las hormonas y los neurotransmisores, r

POR OTRA PARTE

NATURALEZA MACROMOLECULAR

DE LOS RECEPTORES DE

FÁRMACOS

RELACIÓN ENTRE LA DOSIS DE LOS

FÁRMACOS Y LA RESPUESTA CLÍNICA

RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN

DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN

DE LOS FÁRMACOS

El concepto de receptor tiene importantes consecuencias prácticas

para el desarrollo de los fármacos y para la toma de decisiones

terapéuticas en la práctica clínica. Estas consecuencias forman la

base para comprender las acciones.

Los receptores de fármacos mejor caracterizados son las proteínas

reguladoras, los cuales median las acciones de señales químicas

endógenas como neurotransmisores, autacoides y hormonas.

Esta clase de receptores median los efectos de muchos de los agentes

terapéuticos más útiles.

Otras clases de proteínas se han identificado claramente como

receptores de fármacos.

son

proteínas estructurales

Enzimas

pueden inhibirse (o, con menos

frecuencia, activarse) al unirse a un fármaco.

farmacológicos

importantes, como la tubulina, el receptor del agente antiinflamatorio

colquicina

La relación entre la dosis de un fármaco y la respuesta observadaclínicamente puede ser compleja.Sin embargo, en sistemas invitro controlados con cuidado, la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto es a menudo simple y puede describirse

con precisión matemática.

Tenemos

Acoplamiento receptor-efector y receptores

de reserva

Curvas de concentración-efecto y la unión

del receptor al agonista

Antagonistas competitivos e irreversibles

A medida que las dosis se amplían, sin embargo,

el incremento de la respuesta disminuye; al final, se pueden alcanzar dosis a las cuales no se puede lograr un aumento adicional en la respuesta. Esta relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe de manera tradicional mediante una curva hiperbólica

Cuando un agonista ocupa un receptor ocurren cambios conformacionales en la proteína del receptor que representan la base fundamental de la activación del receptor y el primero de los muchos pasos requeridos para producir una respuesta farmacológica.

Los antagonistas del receptor se unen a los receptores, pero no los activan; la acción principal de los antagonistas es reducir los efectos de los agonistas (otros fármacos o moléculas reguladoras endógenas) que por lo regular activan los receptores.

Agonistas parciales

los agonistas parciales producen una respuesta más baja, en la ocupación completa del receptor, que

los agonistas completos. Los agonistas parciales producen curvas de concentración-efecto que se asemejan a las observadas con

agonistas completos en presencia de un antagonista

Receptores intracelulares para agentes

solubles en lípidos

Enzimas transmembrana reguladas por el

ligando que incluye el receptor tirosina cinasa

Receptores de citocina

Proteínas G y segundos mensajeros

Regulación del receptor

Interacción entre los mecanismos

de señalización

Aislamiento de los mecanismos de señalización

Fosforilación: un tema común

También debemos entender los mecanismos

mo leculares por los cuales actúa un medicamento.

media los primeros pasos en la señalización por insulina, factor de crecimiento epidérmico (EGF,de señalización, lo cual permite que un solo tipo de receptor activado module una serie de procesos bioquímicos.

Los receptores de citocina responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento, la eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros reguladores del

crecimiento y la diferenciación.

La proteína G activada cambia laactividad de un elemento efector, usualmente una enzima o canal iónico. Este elemento luego cambia la concentración del segundo mensajero intracelular.

Las respuestas mediadas por la proteína G de fármacos y agonistas hormonales a menudo se atenúan con el tiempo (

Las vías de señalización calcio fosfoinosítido y cAMP se oponenentre sí en algunas células y son complementarias en otras.

Lo opuesto a la interacción de la señal se ve en algunas situaciones un aislamiento efectivo de la señalización según la ubicación en la célula—.

Casi todas las señales del segundo mensajero involucran fosforilación

reversible, que realiza dos funciones principales en la señalización:

amplificación y regulación flexible.

son suficientemente solubles en lípidos

para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre los receptores

intracelulares.

por la cual el prescriptor debe comprender

cómo las interacciones fármaco-receptor subyacen en las relaciones

entre dosis y respuesta en los pacientes, la naturaleza y las

causas de la variación en la respuesta farmacológica y las implicaciones

clínicas de la selectividad de la acción del fármaco

tenemos

Variación en la capacidad de respuesta

de los fármacos

Selectividad clínica: efectos beneficiosos frente

a efectos tóxicos de los fármacos

Dosis y respuesta en pacientes

como

se define como

se define como

Relaciones graduales de dosis-respuesta

Es muy poco probable que cualquier tipo de molécula del fármaco se una a un solo tipo de molécula receptora diferentes mecanismos receptores y producen distintas toxicidades pueden permitir disminuir la dosis del primer fármaco, limitandoasí su toxicidad (p. ej., el uso de otros agentes inmunosupresores añadidos a los glucocorticoides en el tratamiento de trastornos inflamatorios).

A. Relaciones graduales de dosis-respuesta

B. Forma de las curvas dosis-respuesta

C. Curvas de dosis-efecto cuantal

Consiste en

Consiste en

Consiste en

Para elegir entre los medicamentos y determinar las dosis apropiadas de un medicamento, el prescriptor debe conocer la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos en relación con el efecto terapéutico deseado.

Las curvas de dosis-respuesta extremadamente

pronunciadas (p. ej., curva D) pueden tener consecuencias

clínicas importantes si la porción superior de la curva representaun grado indeseable de respuesta (p. ej., coma causado por un sedante hipnótico)

tienen ciertas limitaciones en su aplicación en la toma de

decisiones clínicas. Por ejemplo, tales curvas pueden ser imposibles de construir si la respuesta farmacológica es un evento cualquiera o (efecto cuantal), como la prevención de convulsiones, arritmia o muerte.

Las variaciones cuantitativas en la respuesta al fármaco son, en general, más comunes y clínicamente más importantes. Un paciente individual es hiporreactivo o hiperreactivo a un fármaco porque la intensidad del efecto de una dosis dada del fármaco disminuye o aumenta en comparación con el efecto observado en la mayoría de

los individuos.

Proteinas de transporte

pueden ser objetivos farmacologicos utiles