capitulo 2

RECEPTORES DE FÁRMACOS

1. NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS

2. RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA

3. MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

4. CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FÁRMACOS

• La mayoría de los receptores farmacológicos son proteínas.

• Originalmente se identificaban por su capacidad de unirse a fármacos en tejidos.

• Actualmente se identifican por homología estructural genética.

• Existen receptores huérfanos: aún no se conoce su ligando natural.

Tipos de receptores farmacológicos:

• Proteínas reguladoras:

Median la acción de señales endógenas (hormonas, neurotransmisores).

Enzimas:

Proteínas de transporte

Proteínas estructurales:

Ej.: dihidrofolato reductasa (receptor del metotrexato).

Ej.: Na⁺/K⁺-ATPasa (receptor de glucósidos digitálicos).

.

Ej.: tubulina (receptor de la colchicina).

Curvas de concentración-efecto y unión del receptor al agonista

Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva

• Eficiencia del acoplamiento depende de:

• Tipo de receptor.

• La respuesta farmacológica aumenta con la concentración del fármaco hasta un punto máximo (Emáx).

• La concentración que da el 50% del efecto máximo se llama EC₅₀.

• La relación de unión fármaco-receptor se mide por la constante Kd (a menor Kd, mayor afinidad).

Curvas:

• Hiperbólica: relación directa C vs. E.

• Sigmoidea: C en escala logarítmica, mejor para visualizar pequeños cambios en C.

• Acoplamiento: proceso mediante el cual la unión del fármaco al receptor se traduce en una respuesta celular

• Complejidad de la cascada de señalización.

Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva

Resultado:

• Permiten una respuesta máxima sin necesidad de ocupar todos los receptores.

• Evidenciado por el uso de antagonistas irreversibles: aún hay respuesta completa.

Ejemplo clásico: receptores β en el corazón → se requiere solo un 10% de ocupación para una respuesta máxima.

• Una concentración menor del agonista puede provocar una gran respuesta si hay muchos receptores de reserva.

• Explican cómo los receptores traducen la unión de un fármaco en una respuesta celular.

1. Receptores intracelulares:

• Ligandos lipofílicos como esteroides o hormona tiroidea.

• Activan la transcripción genética → efectos con retraso (30 min - horas).

2. Receptores con actividad enzimática intrínseca:

3. Receptores asociados a enzimas

4. Canales iónicos regulados por ligando:

5. Receptores acoplados a proteína G (GPCR):

• Ej.: receptores tirosina cinasa (insulina, EGF).

• La unión del ligando activa una cinasa que fosforila proteínas.

• Ligando → dimerización → activación de JAK → fosforilación de STAT → transcripción génica.

• Ej.: receptor nicotínico de acetilcolina → apertura del canal → entrada de Na⁺.

• Activan segundos mensajeros como:

• AMPc (a través de adenilil ciclasa).

• Ca²⁺ / IP3 / DAG.

• Ejemplos: adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos.

5 mecanismos básicos de transducción:

• El conocimiento estructural de los receptores permite:

• Diseñar fármacos más selectivos.

• Reducir efectos secundario

• Identificar dianas nuevas (como receptores huérfanos).

Ejemplos de aprovechamiento clínico:

• Anticuerpos monoclonales contra receptores tirosina cinasa (ej. trastuzumab).

• Inhibidores intracelulares de cinasas (ej. erlotinib).

• Moduladores alostéricos (benzodiacepinas, ivacaftor en fibrosis quística).

5. RELACIÓN ENTRE LAS DOSIS

• Las dosis bajas tienden a producir una respuesta proporcional.

• En dosis altas, la respuesta se satura → no aumenta más allá de cierto punto.

Importancia clínica:

• La variabilidad en la dosis-respuesta obliga a:

• Ajustes individuales de dosis.

• Considerar receptores de reserva (respuesta máxima con fracción de receptores).

• Relación dosis-respuesta se modifica por:

• Antagonistas competitivos (desplazan curva a la derecha, pero no reducen Emax).

• Antagonistas irreversibles (reducen Emax).