APOPTOSE

APOPTOSE

1. Morte celular programada

2. Controle Genético:

   • gene ced-9 (= Bcl-2, supressor da apoptose)
     • ced-4 (=APAF-1 proteína fator de ativação de protease associada à apoptose)
       • ced-3 (pró-apoptótica)
     • sempre associado a:
       • impede ativação de:
   • quando a apoptose é iniciada
     • proteína EGL-1 (=Bax)
       • se associa a:
         • ced-9 (= Bcl-2)
           • liberando:
             • ced-4 (= APAF-1)
               • ativando:
                 • ced-3 (= Caspase 9)
                   • apoptose

3. Fatores envolvidos:

   • Caspases
     • capacidade de reconhecer e clivar substratos que possuam resíduos de aspartato
       • participam da apoptose 3, 7, 8, 9 ,10
         • caspases sinalizam para a apoptose e clivam esses substratos levando à condensação e fragmentação nuclear, externalização de fosfolipídios de membrana que irão sinalizar para estas células serem fagocitadas por macrófagos
         • Proteínas Inibidoras da Apoptose (IAP)
           • capacidade de inibir a atividade das caspases efetoras -3 e -7, da caspase iniciadora -9 e de modularem o fator de transcrição NF-kB
             • família c-FLIP inibe a apoptose ligando-se ao FADD, uma proteína adaptadora ligada ao Fas, prevenindo assim a ativação da caspase-8/FLICE
   • Proteínas da família Bcl-2
     • regulação da apoptose
       • Bcl-2 e Bcl-XL
         • antiapoptóticas, previnem a liberação de citocromo c
       • Bax, Bid, Bak
         • pró-apoptóticas
   • Proteína p53
     • participa da regulação do ponto de checagem de G1, permite a ação de mecanismos de reparo do DNA ou a remoção de células danificadas através do processo de apoptose
       • Mutações no gene p53 resultam em um descontrole do ponto de checagem de G1, possibilitando que células danificadas progridam para a fase S sem reparar as lesões, ou entrar em apoptose
         • Família dos Receptores do Fator de Necrose Tumoral (rTNF)
           • A inativação funcional dos rTNF com domínios de morte pode participar dos processos de tumorigênese, através da via extrínseca da apoptose, ou como elemento regulador do sistema imune

4. Vias de Ativação da Apoptose

   • Via Extrínseca (Citoplasmática)
     • desencadeada pela ligação de ligantes específicos a um grupo de receptores de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral (rTNF). Esta ligação é capaz de ativar a cascata das caspases
       • rTNF: ativação dos receptores de morte específicos
         • sinalização mediada pela porção citoplasmática desses receptores, seus domínios de morte interagem om moléculas DADD/MORT-1 que têm capacidade de recrutarem a caspase-8 que irá ativar a caspase-3, executando a morte por apoptose
   • Via Intrínseca (Mitocondrial)
     • ativada por estresse intracelular ou extracelular como a deprivação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes, sinais em resposta a esses insultos convergem para a mitocôndria
       • a mitocôndria integra os estímulos de morte celular, induzindo a permeabilização mitocondrial e conseqüente liberação de moléculas pró-apoptóticas nela presentes