Eritropoyesis

Eritropoyesis

1. Fase embrionaria

   • 1ra a 5ta semana
     • Islotes sanguíneos del saco vitelino comienzan a madurar junto con células eritroides inmaduras salen a la circulación hacia el higado
   • 5ta semana
     • Comienzan a surgir células eritroides inmaduras en el hígado.
     • El hígado se llena progresivamente de precursores eritroides
   • Sexto mes
     • Comienza progresivamente la producción eritroide en las las cavidades de los huesos largos
   • Nacimiento
     • Comienza la eritropoyesis en la médula ósea

2. Célula progenitora eritroide

   • Se han identificado 2 clases de progenitores
     • BFU-E
       • La más primitiva
       • Da lugar a colonias “multiclustered” (“erythroid burst”)
       • Sólo un 10%-20% entran en ciclo
         • Estimulación con citocinas
           • GM-CSF, IL-11 y TPO
             • Originan colonias de mas de 30.000-40.000 células en 14-16 días.
         • Sustancias inhibidoras de la proliferación
           • Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y el interferón γ
       • Se generan de células progenitoras multi u oligopotentes en la médula
       • Dependen para la supervivencia y proliferación de citoquinas elaboradas por células estromales o accesorias, como el ligando KIT y la IL-3
       • perfil antigénico
         • Antígenos de clase II del HLA, el antígeno CD34
     • CFU-E
       • En su mayoría en ciclo (60%-80%)
         • Proliferan tras iniciar el cultivo para formar colonias eritroides, de 8- 65 células, en 7 días

3. Precursores eritroides

   • Proeritroblasto
     • El precursor más temprano
     • Tras 4 ó 5 divisiones mitóticas y una serie de cambios morfológicos da origen a la célula eritroide madura
   • Proeritroblasto
     • Célula grande, núcleo redondo y central con alta relación núcleo citoplasma, cromatina finamente reticulada y citoplasma intensamente basófilo
   • Eritroblasto basófilo
     • Célula de menor tamaño, cromatina algo más madura, menor relación núcleo citoplasma (por disminución del tamaño del núcleo) y citoplasma basófilo
   • Eritroblasto policromático
     • Núcleo redondo y central pero con cromatina fuertemente condensada, y citoplasma que va perdiendo basofilia y adquiriendo una tonalidad gris rosada por el inicio progresivo de la síntesis de hemoglobina.
   • Eritroblasto ortocromático
     • Tamaño pequeño, núcleo intensamente picnótico y con cromatina muy condensada, el citoplasma acidófilo aumenta el contenido hemoglobínico hasta presentar la tonalidad del hematíe maduro.
     • El núcleo, una vez maduro, es expulsado de la célula y el eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito
       • Reticulocito
   • Eritrocito
     • Elemento más maduro de la eritropoyesis
     • Función: captación de oxígeno y su transporte a los tejidos
     • Anucleados, de color rosado y de forma redondeada y oval, con una depresión o zona más clara en el centro

4. Mecanismos de regulación de la diferenciación eritroide

   • Factores de crecimiento hemopoyético
     • Factores que afectan a la producción de hematíes
       • IL-3 (multiFEC), IL-9, IL-11, SF, IGF1, TPO y GM-CSF
         • Inducen la proliferación de los progenitores primitivos eritroides
       • Angiotensina II
         • Inducen proliferación eritroide en presencia de EPO
         • Previene la muerte celular programada (apoptosis) de la mayoría de los progenitores eritroides
   • Eritropoyetina
     • Hormona reguladora de la proliferación de los precursores eritroides y su diferenciación a eritrocitos
     • Estimula el crecimiento, supervivencia y la diferenciación de células progenitoras eritroides
   • Steel factor
     • Stem cell factor y ligando KIT
       • Se expresa en fibroblastos, células estromales de médula ósea, células endoteliales y las células de Sertoli
       • Promueve la proliferación y diferenciación de las células progenitoras hemopoyéticas más primitivas a células progenitoras con un linaje determinado.
   • Insuline-like growth factor
     • Se síntetiza en el hígado, inducido por la hormona del crecimiento y su receptor (IGF-1R)
     • Estimula la formación de colonias eritroides en cultivos in vitro incluso en ausencia de EPO

5. Control transcripcional de la eritropoyesis

   • Los factores de transcripción que se han visto implicados en la eritropoyesis
     • l1/SCL, Rbtn2/LMO2, gata1, gata2, FOG, EKLF, Tel, NF-E2, CMYB y CBF
       • Gata1
         • Regula la expresión de muchos genes eritroides y se requiere para la diferenciación terminal de precursores eritroides.
       • EKLF (Erythroid Kruppel-like factor)
         • Se une a la secuencia CACCC localizada fundamentalmente en el promotor de la β-globina
         • Su ausencia produce un defecto talasémico

6. Factores inhibidores de la hematopoyesis

   • Previenen la pérdida de células madre y progenitores hematopoyéticos impidiendo la mitosis celular
     • Factor transformador del crecimiento-β (TGF-β
       • Inhibe la expresión de factores de crecimiento y sus receptores (SF y ckit), induciendo la apoptosis y la expresión de genes inhibitorios de la mitosis.
     • Factor de necrosis tumoral α
       • Estimula la granulopoyesis (potencia la acción proliferativa de la IL-3 y el FEC-GM) pero inhibe la eritropoyesis.
     • Interferón γ
       • Suprime el crecimiento de progenitores celulares con linaje determinado y las LTCIC (células iniciadoras de cultivos a largo plazo que se corresponden con células stem primitivas)
       • Mediador de la anemia aplásica.
     • Proteína inflamatoria del macrófago (MIP-1α)
       • Potente inhibidor de la proliferación de células stem,
       • estimula el crecimiento de progenitores maduros.