SISTEMA DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

1. Es una cascada enzimática, ocurre sobre la membrana de microorganismos y células alteradas. Culmina con la formación de un complejo de ataque. La mayoría de los factores de este sistema sintetizados por: Mos, PMNs, adipocitos, neumocitos y hepatocitos.

   • 3 vías de activación: vía clásica, vía de las lectinas y vía alterna o del properdín
   • Esta constituido por 37 proteínas, que incluyen factores solubles, receptores y moléculas reguladoras. Se activan tras el reconocimiento de PAMPs, uniones Ag-Ac o proteínas de la fase de inflamación.
   • Función principal: ayudar a eliminar patógenos y células dañadas, además de colaborar en la inflamación y en la eliminación de complejos inmunes (opsoninas- fagocitosis, fragmentos de anafilotoxinas-inflamación)
     • Otra función es servir como puente entre la inmunidad innata y la adquirida. (activación LsB).
       • VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA
         • Sistema cuyos componentes se activan secuencialmente, primero las señales de peligro tanto exógenas como endógenas identificadas por (PRRs) los implicados son Acs específicos, MBL, Ficolinas. Seguida se da la formación de de las convertasas C5, C3 y la formación complejo (MAC).
           • VÍA CLÁSICA
             • Fase de Reconocimiento
               • Los factores de esta vía reconocen anticuerpos unidos a Ags expuestos en la membrana de microorganismos. Los Ac se unen a los Ag modificando la estructura de los carbohidratos del Ac (facilita unión C1q y los factores C1s y Clr- ACTIVACIÓN DEL FCATOR C1).
               • Los Acs IgM son los mejores activadores del complemento (5 sitios de Ags).
               • IgG diferentes capacidades de activación (IgG3, IgG1, IgG2, IgG4).
               • Fase de Activación
                 • Se inicia la activación del factor C3.
                 • Comienza cuando el complejo C1 actúa sobre el factor C4 (dos segmentos C4b y C4a).
                 • C4b: se une a la membrana de la célula que activó la cascada , este actúa sobre el factor C2 (C2a y C2b).
                 • C2A se une a la molécula C4b (constituyen la convertasa del C3).
                   • Sustrato natural mas abundante de sistema complemento, producido en el hígado
                     • Dos cadenas α y β, la convertasa de C3, divide en C3a( queda libre y amplifica respuesta inflamatoria) y C3b se une al complejo C4bC2a, formando la convertasa C5 que inicia factor C5.
                 • Fase de Ataque a la membrana (MAC)
                   • Se inicia con la activación de C5 ( convertasa C4bC2aC3b) genera dos moléculas C5a y C5b- (se une a C6 y C7 se adhiere a la membrana celular)
                   • Activan al factor C8, inicia el daño celular, pero para ellos se une con C9 que permite la formación de una estructura tubular capaz de producir daño permanente
                     • Complejo C5b y C8 permiten que dentro de la bicapa lipídica se incrusten seis moléculas de C9 (estadillo osmótico).
             • Activada por complejos antígeno-anticuerpo. Comienza con la proteína C1 que se une a anticuerpos ligados al antígeno.
           • VÍAS DE LAS LECTINAS
             • Hacen parte de inmunidad innata, no requiere de presencia de Acs. Inicia con el reconocimiento de monosacáridos (manán, N acetil glucosamina - presente en la membrana de microorganismos).
               • Involucra receptores como MBL, ficolinas L., H y S (estructura homóloga Clq).
                 • Las ficolinas H y S, reconocen azúcares acetilados , estos receptores activan MAS (la MASP-2 es la enzima al igual que la Cls , fragmenta C4, formar convertarsa C3.
                   • La MASP-3 conecta con la vía alterna (actúa como activador del factor D)
                     • Cumplida esta fase de reconocimiento se continua con la vía clásica.
           • VÍA ALTERNA O DEL PROPERDÍN
             • El properdín es un factor proteico, carago positivamente por subunidades que forman dímeros.
               • Es evolutivamente más antigua que la vía clásica. Puede activarse por zimosán (β-glucanes pared celular levaduras)
                 • También puede ser activada en la usencia de ácido siálico (pared microorganismos)
                   • Se inicia por dos moléculas, iC3 o C3(H20), y el properdín.
                     • Depende de la usencia del factor H en la membrana de la célula blanco.
                       • El properdín se une al C3b y lo protege de la acción de los reguladores del complemento, factor H y I.
                         • Promueve y estabiliza el C3bBb, y la conversión del C3 de la vía alterna, C3bBb.
                           • El iC3b se genera en pequeñas cantidades (inestable, enlace tioester dentro del C3). Así el C3 circula en la sangre es hidrolizado.
                             • El iC3b es poco específico, debido a la presencia de factor H en las células del hospedero evita la activación de esta vía.
                           • Presencia de iC3b y la usencia factor H permite la activación de esta vía
                             • El C3b es reconocido por le factor B (cimógeno con serina inactiva)
                               • Complejo C3b + fB es fragmentado en presencia de Mg++ por el factor D. Libera el fragmento Ba, y activa el dominio de proteasa de serina en el complejo C3bBb. Este complejo activo es reconocido y estabilizado por el properdín.
                                 • Las proteínas reguladoras que inhiben el ensamblaje de la covertasa y promueven su disociación protegen las células del hospedero contra el daño mediado por el complemento.
             • OTRAS VÍAS DE ACTIVACIÓN
               • Vía Extrínseca
                 • Los factores de coagulación Xa , XIa y la trombina activan la vía del complemento a partir del C5 (generan C5a)
                 • Activación Intracelular del complemento
                   • Los factores C3 y C3b se generan de los LsT CD4.
                   • Los LsT en reposo expresan Captesina L una proteasa que fragmenta C3 en C3b.
                     • La captesina L y los fragmentos del complemento se almacenan en vesículas secretoras, LT se activa permitiendo que la C3 actúe de forma autocrina sobre C3aR.
                       • La señalización del C3aR sobre la superficie de LT, estimula la producción IFN- γ e IL-17.
               • FUNCIÓN DE LAS DIFERENTES MOLÉCULAS GENERADAS POR LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
                 • C4a
                   • Se genera en la vía clásica y el de lectinas. Acción quimiotáctica baja, funciona como quimiotáctica, aunque su potencia es menor comparada con C3a y C5a.
                   • C4b
                     • Es parte de la convertasa de C3 en las vías clásica y de las lectinas. Puede neutralizar virus y aumentar la solubilidad de complejos inmunes, facilitando su eliminación en el hígado mediante su reconocimiento por receptores CR1 en eritrocitos.
                     • C2 kininas
                       • Derivadas de la acción de la plasmina sobre C2b, inducen la liberación de histamina, incrementando la permeabilidad capilar y participando en el edema angioneurótico.
                       • iC3b
                         • Importante opsonina que facilita la fagocitosis de microorganismos, pues una molécula de iC3b puede sustituir hasta 100 anticuerpos en esta función.
                         • C3d
                           • Activa a los linfocitos B para aumentar la producción de anticuerpos, fortaleciendo la respuesta inmune adaptativa.
                           • C3e
                             • Producto del catabolismo de C3b, que permite la salida de neutrófilos (PMNs) de la médula ósea hacia la circulación.
                             • C3a y C5a (Anafilotoxinas)
                               • Son fragmentos liberados que inducen inflamación aguda (anafilaxia), activando células mieloides, endotelio y músculo liso. Causan edema, contracción del músculo liso, y aumentan la adhesión y paso de leucocitos al tejido. C5a es el más potente.
                               • Ba
                                 • Inmoviliza a los macrófagos en el sitio de infección donde fueron atraídos por C5a, promoviendo su actividad fagocítica en la zona.
                 • RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO
                   • Los receptores para los factores del complemento y sus produc- tos pueden compartirlaespecicidad por un mismo ligando
                     • CR1 (CD35)
                       • Presente en eritrocitos, macrófagos (Mø), neutrófilos (PMN), linfocitos B (LB), células dendríticas foliculares y en glomérulos renales. Reconoce C3b y C4b, facilitando la fagocitosis de microbios y el transporte de complejos inmunes hacia el sistema reticuloendotelial, donde se eliminan. Además, ayuda a regular la producción de anticuerpos (Acs) por los LB.
                       • CR2 (CD21)
                         • Expresado en linfocitos B y células dendríticas foliculares. Interacciona con iC3b, C3d y el virus de Epstein-Barr. Este receptor reduce el umbral de activación de los LB y aumenta la producción de anticuerpos hasta mil veces.
                         • CR3 (CD11b/CD18)
                           • Se encuentra en PMN, Mø y células NK. Es el receptor principal para la fagocitosis de microorganismos y células opsonizadas por iC3b. También promueve la adherencia celular interactuando con ICAM-1 en el endotelio. Además, reconoce componentes microbianos como β-glucano y lipopolisacáridos (LPS), lo que estimula la actividad de los Mø.
                           • CR4 (CD11c/CD18)
                             • Similar a CR3, es el receptor de iC3b y se expresa en Mø, PMN y plaquetas. Estimula la fagocitosis y promueve la adherencia de leucocitos al endotelio
                             • C3aR y C5aR (CD88)
                               • Presentes en células inflamatorias como mastocitos (Mas), eosinófilos, basófilos (Bas), linfocitos (Ls), así como en células epiteliales, endoteliales y de músculo liso. Al unirse a C3a y C5a (anafilotoxinas), estos receptores inducen la quimiotaxis y degranulación celular.
                   • REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
                     • Existen varias proteínas reguladoras que inhiben la acción de diferentes factores del complemento
                       • Inhibidor de C1
                         • Enzima soluble que inhibe C1, evitando la activación excesiva en la vía clásica. Su deficiencia causa edema angioneurótico hereditario, caracterizado por una hiperproducción de moléculas vasodilatadoras que incrementan la permeabilidad capilar.
                         • Proteína de unión a C4 (C4BP)
                           • Regula el C4 en la vía clásica y de las lectinas. Se une al C4b, convirtiéndolo en C4c y C4d inactivos. Además, se asocia con la proteína S para unirse a células apoptóticas, previniendo la inflamación. Mutaciones en C4BP están vinculadas con el síndrome hemolítico urémico atípico y pérdida recurrente del embarazo.
                           • Factor I
                             • Proteasa de serina que degrada C3b, iC3b y C4b, afectando la estabilidad de las convertasas de C3. Su actividad requiere cofactores como CD46 y el factor H. Disminuye la producción de anafilotoxinas, actuando como antiinflamatorio.
                             • Factor H
                               • Regula la vía alterna evitando la unión de C3b al factor B. Su deficiencia puede resultar en hipocomplementemia y está asociada al síndrome hemolítico urémico atípico.
                               • Carboxipeptidasa N (CPN)
                                 • Inactiva anafilotoxinas como C5a, C3a y C4a, reduciendo la respuesta inflamatoria aguda.
                                 • CD46 (Cofactor proteico de membrana, MCP)
                                   • Se une al C3b y C4b anclados en las membranas, facilitando la acción del factor I que degrada estas moléculas, evitando la formación de convertasas de C3. Su deficiencia está asociada con el síndrome hemolítico urémico.
                                   • Proteína S (Vitronectina)
                                     • Impide que C5b se una a la membrana celular, evitando la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC).
                                     • CD59
                                       • Inhibe la formación del MAC al bloquear el anclaje de C9 en la membrana celular. La deficiencia de GPI, que permite su anclaje, causa hemoglobinuria paroxística nocturna.
                                       • CD55
                                         • Interfiere en la función de las convertasas de C3 y C5, evitando su formación y reduciendo la activación del complemento en células del hospedero.
                                         • Clusterina (SP-40) y Defensina-2
                                           • Inhiben la formación del MAC. La defensina-2 además regula la vía clásica al unirse al C1q e inhibir su función
                     • COMPLEMENTO E INFECCIONES
                       • Eliminación directa de microorganismos
                         • Microorganismos como Neisseria spp. (gonococo y meningococo) pueden ser destruidos por el complemento sin necesidad de neutrófilos.
                         • Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis activan la vía alterna, permitiendo su fagocitosis aun sin anticuerpos.
                         • Algunas cepas de Streptococcus spp. y Serratia marcescens generan C3a y C5a, promoviendo la respuesta inflamatoria.
                         • Resistencia de ciertos patógenos
                           • Escherichia coli tipo KI, por ejemplo, tiene una cápsula rica en ácido siálico que imita la membrana celular del hospedero, evitando el ataque del complemento.
                             • Entrada de patógenos mediada por el complemento
                               • El virus de Epstein-Barr utiliza CR2 en linfocitos B para ingresar y causar infección.
                               • Mycobacterium spp. producen moléculas similares a C4 que fragmentan C2 y permiten la opsonización de la bacteria con C3b, favoreciendo su entrada en macrófagos a través de CR3.
                               • Mecanismos de evasión del complemento
                                 • Algunos patógenos producen ácidos siálicos o proteínas que aumentan la afinidad del factor H, una proteína reguladora del complemento, disminuyendo la activación de la vía alterna.
                                   • Streptococcus del grupo A expresa proteína M, que se une al factor H y reduce la activación del C3b, además de secretar peptidasas que degradan C5a.
                                   • Candida albicans y el virus del herpes fijan C3, evitando su activación.
                                   • Staphylococcus aureus produce proteínas que inhiben la quimiotaxis y desactivan la convertasa de C3. Schistosoma spp. genera moléculas similares a CD59, bloqueando la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC)​
                           • SARS-CoV-2 activa la vía de las lectinas, especialmente a través de MASP-2, aumentando los niveles de C5a en pacientes severos de COVID-19, lo que agrava la inflamación. Se están evaluando inhibidores de C3 y C5 para tratar COVID-19 severo.
                       • COMPLEMENTO Y SEPSIS
                         • Manifestaciones clínicas de sepsis
                           • Se caracteriza por fiebre alta (>39°C) o hipotermia (<36°C en etapas avanzadas), hipotensión, aumento de la frecuencia cardíaca, leucocitosis e infección. En casos graves, puede llevar a fallo de órganos como el hígado, pulmón y riñón
                             • Papel del C5a
                               • Durante la sepsis, se producen altos niveles de C5a, lo que puede saturar sus receptores en neutrófilos (PMNs) y paralizar sus funciones, como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), liberación de enzimas y fagocitosis, aumentando así el riesgo de infección y bacteriemia.
                               • Interacción con el sistema de coagulación
                                 • C5a promueve la liberación del factor tisular von Willebrand en el endotelio, activando la cascada de coagulación. Esto puede llevar al síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), un trastorno asociado a sepsis severa.
                                 • Este proceso inflamatorio y de disfunción inmunitaria es central en la progresión de la sepsis y sus complicaciones clínicas
                                   • COMPLEMENTO Y RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
                                     • Activación de Linfocitos B (LB)
                                       • El fragmento C3d se une al receptor CD21 en los LB, aumentando hasta mil veces la producción de anticuerpos (Acs). Este estímulo fortalece la respuesta inmune humoral.
                                       • Diferenciación de Linfocitos T (LT)
                                         • El sistema del complemento regula la diferenciación de los LTCD4+ hacia linfocitos T reguladores (Treg), los cuales producen IL-10, una citoquina antiinflamatoria. Esta diferenciación es mediada por el receptor CD46.
                         • COMPLEMENTO Y ELIMINACIÓN DE CÉLULAS APOPTÓTICAS Y COMPLEJOS INMUNES
                           • Eliminación de células apoptóticas
                             • Las células en apoptosis expresan ligandos como fosfatidilserina y calreticulina que facilitan su reconocimiento y fagocitosis sin inducir inflamación.
                               • El factor iC3b, una forma inactiva de C3b, se une a células apoptóticas, incrementando su reconocimiento por las células dendríticas (DCs).
                                 • Esta interacción induce un estado de tolerancia en las DCs, caracterizado por la reducción de moléculas proinflamatorias como HLA-DR y CD86.
                                   • C1q, producido por macrófagos (Mø) y DCs, es esencial para la eliminación de cuerpos apoptóticos. Su deficiencia se asocia con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.
                               • Eliminación de complejos inmunes
                                 • La vía clásica del complemento, activada por C1q, reconoce complejos de anticuerpos (IgM e IgG), facilitando su reconocimiento y eliminación por células fagocíticas.
                                   • Los eritrocitos capturan complejos inmunes a través de CR1 y los transportan al hígado y bazo para su eliminación, previniendo el depósito en tejidos.
                                     • Enfermedades como el lupus, la disminución de CR1 en eritrocitos puede llevar a la acumulación de complejos inmunes y activación crónica del complemento, causando daño tisular.
                                   • COMPLEMENTO Y COAGULACIÓN
                                     • Activación del complemento durante la coagulación
                                       • Durante sepsis, la liberación de grandes cantidades de C5a en el endotelio vascular induce la liberación del factor tisular von Willebrand.
                                       • Lo que inicia la cascada de coagulación, llevando al riesgo de coagulación intravascular diseminada (CID).
                                       • Respuesta al trauma
                                         • Un trauma activa rápidamente la coagulación para detener el sangrado mediante depósitos de fibrina en los vasos lesionados. Esto a su vez desencadena la fibrinólisis para frenar la coagulación
                                           • Este proceso también activa el complemento, generando un estado inflamatorio agudo mediado por la producción de C5a
                                             • Esta interacción entre complemento y coagulación es clave tanto en respuestas inflamatorias como en la resolución de daños tisulares, pero puede agravar condiciones como sepsis cuando se desregula
                                       • MASP-2, una proteasa de la vía de las lectinas, convierte la protrombina en trombina, lo cual favorece la formación de fibrina, fortaleciendo la coagulación.
                           • Este proceso de eliminación es crucial para mantener el equilibrio inmunológico y prevenir inflamaciones crónicas​
                           • COMPLEMENTO Y TRASPLANTES
                             • Activación en trasplantes
                               • La falta de oxígeno (isquemia) y la reperfusión activan el complemento en órganos trasplantados, generando inflamación y riesgo de rechazo.
                                 • Incompatibilidades ABO y HLA
                                   • Las incompatibilidades sanguíneas y de antígenos HLA desencadenan una respuesta lítica del complemento mediada por anticuerpos, aumentando el riesgo de rechazo.
                                     • Hemodiálisis
                                       • En pacientes en espera de trasplante, la hemodiálisis activa el complemento por contacto con superficies extracorporales.
                             • ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA DESREGULACIÓN O AUSENCIA DE FACTORES DEL COMPLEMENTO
                               • Hemoglobinuria paroxística nocturna
                                 • Causada por la falta de anclaje de CD55 y CD59 en la membrana celular, lo que lleva a la lisis de eritrocitos. Se trata con eculizumab (anticuerpo anti-C5).
                                 • Síndrome hemolítico urémico atípico
                                   • Asociado a mutaciones en el factor H, que resultan en daño renal. También responde al tratamiento con eculizumab.
                                   • Neuromielitis óptica
                                     • Enfermedad inflamatoria causada por autoanticuerpos contra la AQP4. Los inhibidores del complemento pueden reducir la inflamación.
                                     • Degeneración macular
                                       • Involucra activación anormal del complemento en la retina, dañando las células pigmentarias.
                                       • Artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico
                                         • La activación desregulada del complemento contribuye a la inmunopatología de estas enfermedades autoinmunes​

2. La vía de activación se desarrolla en tres fases: reconocimiento, activación factor C3 y ataque de la membrana.

3. Samantha Granja, paralelo 2

   • Referencia: Rojas-Espinosa, W., Márquez-Estrada, A. M., & Ramírez-Flores, M. E. (2022). Inmunología: Inmunidad innata (19ª ed.). Manual Moderno.

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