FARMACOLOGÍA

FARMACOLOGÍA

1. FARMACODINAMICA

   • Generalidades
     • La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el cuerpo
       • Ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos
     • Transducción de señal
       • El complejo fármaco-receptor inicia alteraciones en la actividad bioquímica o molecular de una célula
   • Traducción de señales
     • “Agonista”
       • Se une a un sitio en una proteína receptora y lo activa para iniciar una serie de reacciones que a la larga resulta en una respuesta intracelular específica
     • “segundos mensajeros”
       • Moléculas efectoras son parte de la cascada de eventos que traducen la unión de un agonista en una respuesta celular.
     • El complejo fármaco-receptor
       • El receptor que no está ocupado no influye sobre los procesos intracelulares
       • El receptor con un agonista unido se activa. Tienen propiedades físicas y químicas alteradas, lo que conduce a su interacción con moléculas celulares que provocan una respuesta biológicas
     • Estados de receptores
       • Receptores
         • inactivo (R) y activo (R*)
           • La unión de agonistas hace que el equilibrio cambie de R a R* para producir un efecto biológico.
           • Los antagonistas son fármacos que se unen al receptor pero que no aumentan la fracción de R*, en lugar de ello estabilizan la fracción de R.
           • Los agonistas, antagonistas y agonistas parciales son ejemplos de moléculas o ligandos que se unen al sitio de activación en el receptor y pueden afectar la fracción de R*.
     • Principales familias de receptores
       • Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando
         • Receptores transmembrana acoplados a proteína G
           • Receptores ligados a enzimas
             • Receptores intracelulares
       • El receptor no ocupado no interactúa con la proteína G
         • El receptor ocupado cambia de forma e interactúa con la proteína Gs, libera GDP y une GTP.
           • Una subunidad x de la proteína Gs, se disocia y activa la adrenililciclasa.
             • Cuándo la hormona ya no está presente, el receptor se revierte a su estado de resposo. GTP en la subunidad x se hidroliza a GDP y la adeniliciclasa se desactiva
     • Características de la transducción de señales
       • Capacidad de amplificar señales pequeñas
         • Los receptores ligados a proteína G y ligados a enzimas es la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal
           • Debido a esta amplificación, solo una fracción del total de receptores para un ligando específico puede necesitar estar ocupada para provocar una respuesta máxima.
       • Mecanismos para proteger a la célula de una estimulación excesiva.
         • La administración continua de un agonista o antagonista a menudo conduce a cambios en la capacidad de respuesta del receptor.
           • Además, los receptores pueden internalizarse dentro de la célula haciendo que ya no esté disponible para interacción agonista adicional (regulación negativa).
   • Relaciones Dosis - Respuesta
     • La magnitud del efecto del fármaco depende de la sensibilidad del receptor al fármaco y de la concentración del fármaco en el sitio receptor
     • Relación dosis graduada-respuesta
       • Dos importantes características del fármaco, la potencia y la eficacia, pueden determinarse mediante curvas de dosis graduada-respuesta.
         • Potencia
           • Es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto
             • Las preparaciones terapéuticas de los fármacos reflejan su potencia. Por ejemplo, candesartán e irbesartán son bloqueadores del receptor de angiotensina usados para tratar hipertensión.
         • Un fármaco liposoluble se difunde a través de la membrana celular y se mueve al núcleo de la célula
           • El fármaco se une al receptor
             • El complejo fármaco - recptor se une a cromatina, activando la transcripción de genes específicos
         • Eficacia
           • Es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.
             • Depende del número de complejos de fármaco-receptor formados y de la actividad intrínseca del fármaco (su capacidad para activar el receptor y causar y provocar una respuesta celular).
               • La eficacia es una característica más útil en clínica que la potencia, debido a que un fármaco que tiene mayor eficacia tiene un mayor beneficio terapéutico que uno que es más potente
     • Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores
       • Fármaco
         • Receptor
           • Fármaco
             • Complejo recptor
               • Efecto biológico
       • A medida que la concentración del fármaco libre aumenta, la razón de las concentraciones de receptores unidos a receptores totales se acerca a la unidad, con lo que se produce el efecto máximo
     • Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico
       • La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco
         • El Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores
           • Una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.
             • Muchos fármacos y la mayoría de los neurotransmisores pueden unirse a más de un tipo de receptor, con lo que causan tanto los efectos terapéuticos deseados como efectos adversos indeseables.
   • Actividad intrínseca
     • Los fármacos pueden clasificarse de acuerdo con su actividad intrínseca y los valores de Emáx resultantes.
       • Agonistas totales
         • Los agonistas totales se unen a un receptor, estabilizan el receptor en su estado activo y se dice que tienen una actividad intrínseca de uno.
           • Así, los efectos de los agonistas sobre las moléculas intracelulares, células, tejidos y organismos intactos son todos atribuibles a la interacción del fármaco con el receptor.
             • Los agonistas totales, las curvas de dosis-respuesta para la unión al receptor y cada una de las respuestas biológicas deben ser comparables.
       • Agonistas parciales
         • Los agonistas parciales tienen actividades intrínsecas mayores de cero pero menores de uno
           • Los agonistas parciales pueden tener una afinidad que es mayor que, menor que o equivalente a la de un agonista total.
             • A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial, el número de receptores que puede ser ocupado por el agonista total disminuye y por lo tanto Emáx disminuiría hasta alcanzar el Emáx del agonista parcial.
       • Aonistas inversos
         • Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas totales, estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta en R.
           • Disminuye el número de receptores activados por debajo de lo observado en ausencia del fármaco
             • Los agonistas inversos tienen una actividad intrínseca menor de cero, revierten el estado de activación de los receptores y ejercen el efecto farmacológico opuesto de los agonistas.
       • Antagonista
         • Se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca
           • Puede ocurrir antagonismo ya sea al bloquear la capacidad del fármaco para unirse al receptor o al bloquear su capacidad para activar el receptor.
             • Antagonistas competitivos
               • Antagonistas irreversibles
                 • Antagonistas alostéricos
                   • Antagonismo funcional:
                     • En un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista.
                       • El antagonismo funcional por broncoconstricción inducida por epinefrina a histamina.
                   • Se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista.
                     • También cambia una desviación hasta debajo de la Emáx de un agonista, sin cambio en el valor EC50
                 • Se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista
                   • Los antagonistas irreversibles y los antagonistas alostéricos (véase más adelante) se consideran ambos antagonistas no competitivos.
               • El antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es “competitivo”.
                 • Un antagonista competitivo interfiere con un agonista que se une a su receptor y mantiene el receptor en su estado inactivo.
   • RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
     • La dosis del fármaco y la proporción de una población de pacientes que responden a él, se conocen como respuestas cuantales, debido a que, para cualquier individuo, ocurre ya sea el efecto deseado o no ocurre
       • Índice terapéutico
         • Es la razón de la dosis que produce toxicidad en la mitad de la población (TD50) a la dosis que produce una respuesta clínicamente deseada o efectiva (ED50) en la mitad de la población
         • TI = TD50/ED50
           • El IT es una medida de la seguridad del fármaco, debido a que un valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas
       • Utilidad clínica del índice terapéutico
         • Estos suelen revelar un rango de dosis efectivas y un rango diferente (que en ocasiones se superpone) de dosis tóxicas.
         • Warfarina
           • fármaco con un índice terapéutico pequeño
           • Dosis
             • Una mayor fracción de los pacientes responde (para este fármaco, la dosis deseada es un aumento de dos a tres veces en la razón normalizada internacional [RNI]) hasta que, eventualmente, todos los pacientes responden
             • A mayores dosis de warfarina, ocurre anticoagulación que resulta en hemorragia en un pequeño porcentaje de pacientes
         • Penicilina
           • fármaco con un gran índice terapéutico
           • Es seguro y frecuente administrar 86 dosis en exceso a lo que se requiere como mínimo para lograr una respuesta deseada sin el riesgo de efectos adversos.

2. FARMACOCINÉTICA

   • Generalidades
     • 4 Propiedades Farmacocinéticas
       • Absorción (Primera)
         • Sitio de administración
           • Permite la entrada del fármaco en el plasma.
             • Directa o Indirecta
       • Distribución (Segunda)
         • El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo de forma reversible
           • Puede distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares
       • Metabolismo (Tercera)
         • El fármaco puede biotransformarse a través del metabolismo hepático o de otros tejidos.
       • Eliminación (Última)
         • El fármaco y sus metabolismos son eliminados del cuerpo
           • En la Orina
           • La Bilis
           • Las Heces
   • Vías de administración
     • Propiedades del fármaco
       • Solubilidad en agua o lípidos , ionización
     • Objetivos Terapéuticos
       • Inició rápido, tratamiento a largo plazo, restricción del trasporte a un sitio local
     • Vías principales
       • Otras
         • Inhalación oral y preparaciones nasales
           • Permiten suministrar con rapidez un fármaco a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las vías 24 respiratorias y el epitelio pulmonar.
             • Es efectiva y conveniente para pacientes con trastornos respiratorios como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
           • La vía nasal consiste en la administración tópica de medicamentos directamente en la nariz
         • intratecal/intraventricular:
           • efectos locales y rápidos,
             • Es necesario introducir los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo.
         • Tópica
           • Se usa cuando se busca un efecto local del fármaco
         • Transdérmica
           • Efectos sistémicos mediante la aplicación de medicamentos a la piel, parche transdérmico
         • Rectal:
           • Evita la destrucción la destrucción del fármaco en el ambiente gastrointestinal.
             • En pacientes inconsciente.
       • Parenteral
         • Intravenosa (IV)
           • Permite un efecto rapido y un grado máximo de control sobre la cantidad de fármaco administrada
             • Inyección en forma de bolo.
               • La cantidad total del fármaco se administra a la circulación sistemática casi de inmediato.
             • Infusión IV
               • El fármaco se infunde a lo largo de periodos más prolongados,
                 • Menores concentraciones plasmáticas máximas
                   • Mayor duración del fármaco circulante.
         • Intramuscular (IM)
           • Soluciones acuosas, que se absorben con rapidez
           • Preparaciones de depósito especializadas, que se absorben lentamente.
             • A medida que el vehículo se difunde por el musculo, el fármaco se precipita en el sitio de inyección.
               • Proporcionando una dosis sostenida lo largo de un intervalo extendido.
         • Subcutánea (Sc)
           • Proporciona absorción a través de difusión simple y es mas lenta que la vía IV.
             • Minimiza los riesgos de hemólisis o trombosis
         • Intradérmica (ID)
           • Consiste en la inyección a la dermis,
             • Útil para determinación diagnostica y desensibilización
       • Enteral
         • Oral
           • Son fácilmente administradas por el paciente y las toxicidades
             • Preparaciones con cubierta entérica
               • Recubrimiento químico que protege el medicamento del ácido gástrico
                 • Omeprazol
                 • Aspirina
             • Preparaciones de liberación extendida
               • Recubrimientos especiales que controlan la liberación del fármaco
                 • Absorción mas lenta y una duración mas prolongada
                   • EX, XR, XL, SR, etc.
         • Sublingual
           • Colocación del medicamento debajo de la legua
             • Facilidad de administración , absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo, evitación del metabolismo de primer paso.
         • Bucal
           • Colocar el medicamento entre el carillo y la encía
             • Facilidad de administración , absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo, evitación del metabolismo de primer paso
   • Absorción
     • Vía gastrointestinal
       • Difusión pasiva
         • Fármacos se absorbe mediante este mecanismo.
         • El fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración.
       • Difusión facilitada
         • Puede ser saturada y puede verse inhibida
         • No requiere energía
         • El paso de fármacos o moléculas endógenas en el interior de las células.
       • Transporte activo:
         • Son selectivos y pueden inhibirse de forma competitiva por otras sustancias cotransportadas.
         • Dependiente de energía (ATP)
         • Es capaz de mover los fármacos contra un gradiente de concentración de una región de baja concentración farmacológica a una de mayor concentración.
       • Endocitosis y exocitosis:
         • La membrana celular que rodea el fármaco y lo transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena del fármaco
         • Secretar sustancias fuera de la célula mediante un proceso similar de formación de vesículas
           • La norepinefrina se almacenan en vesículas intracelulares en la terminal nerviosa y se liberan por exocitosis. 29
     • Factores que influyen
       • Efecto del pH sobre la absorción del fármaco
         • Un ácido débil, la HA protonada no cambiada puede permear a través de las membranas y A– no puede
           • Para una base débil, la forma B sin cambios penetra a través de la membrana celular, pero la forma protonada BH+ no
             • La relación entre las dos formas está, a su vez, determinada por el pH en el sitio de absorción y por la potencia del ácido o base débil, que está representada por la constante de ionización, pKa (
               • Se logra el equilibrio de distribución cuando la forma permeable de un fármaco alcanza una concentración igual en todos los espacios de agua del cuerpo
       • Flujo de sangre al sitio de absorción
         • Los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago, por lo que se favorece la absorción intestinal frente a la gástrica.
           • El choque reduce en gran medida el flujo de sangre a los tejidos cutáneos, con lo que se minimiza la absorción de la administración SC.
       • Área de superficie total disponible para absorción
         • El intestino tiene un área de superficie de unas mil veces la del estómago, haciendo más eficiente la absorción del fármaco a lo largo del intestino.
       • Tiempo de contacto en la superficie de absorción
         • Cualquier cosa que retrase el transporte del fármaco del estómago al intestino retrasa la velocidad de absorción
           • un fármaco que se toma con alimentos por lo general se absorbe con mayor lentitud
       • Expresión de glucoproteína P
         • Es una proteína transportadora de membrana responsable de transportar fármacos, a través de membranas
           • La glucoproteína P reduce la absorción de fármacos.
             • Se relaciona con resistencia a múltiples fármacos.
     • C. Biodisponibilidad
       • Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica
         • Determinación
           • Se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía particular de administración
             • Administración oral
         • Factores que influyen
           • Metabolismo hepático de primer paso
             • Solubilidad del fármaco
               • Inestabilidad química
                 • Naturaleza de la formulación farmacológica
     • Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
       • Formulaciones farmacológicas
         • Son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable y tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas.
       • Formulaciones terapéuticas equivalentes
         • Tienen la misma forma de dosis, contienen el mismo ingrediente activo a la misma potencia y usan la misma vía de administración
   • Distribución
     • Flujo de Sangre
       • El flujo sanguíneo a los “órganos ricos en vasos”
         • (hígado, cerebro y riñones)
           • es mayor que a los músculos esqueléticos
       • El tejido adiposo, la piel y las vísceras
         • Tienen velocidades incluso más bajas de flujo sanguíneo
       • Sistema nervioso central
         • El flujo sanguíneo elevado, junto con la alta lipofilicidad de propofol, permite una distribución rápida.
     • Permeabilidad capilar
       • En el hígado y el bazo
         • La membrana basal está expuesta debido a grandes capilares discontinuos a través de los cuales pueden pasar grandes proteínas plasmáticas
       • En el cerebro
         • La estructura capilar es continua y no hay uniones en hendidura
           • Los fármacos liposolubles penetran con facilidad el sistema nervioso central debido a que se disuelven en la membrana celular endotelial.
         • Estas células estrechamente yuxtapuestas forman uniones estrechas que constituyen la barrera hematoencefálica.
     • Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos
       • Unión a proteínas plasmáticas:
         • La unión reversible a proteínas plasmáticas aísla los fármacos en una forma no difundible y hace más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular.
       • Unión a las proteínas tisulares:
         • Los reservorios tisulares pueden servir como una fuente mayor del fármaco y prolongar sus acciones o causar toxicidad farmacológica local,
     • Lipofilicidad
       • Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas
       • Se disuelven en las membranas lípidas y penetran la totalidad de la superficie celular
       • Factor que influye sobre la distribución de los fármacos lipofílicos es el flujo de sangre al área'
     • Volumen de distribución
       • Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo
         • el fármaco entra al cuerpo, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales distintos de agua corporal o de quedar aislado en un sitio celular.
       • Determinación del Vd
         • Este proceso puede analizarse con mayor facilidad al graficar el logaritmo de la concentración farmacológica en plasma (Cp) frente al tiempo.
       • Efecto del Vd en la vida media del fármaco
         • cualquier factor que aumenta el Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco
   • Eliminación de los Medicamentos
     • A TRAVÉS DEL METABOLISMO
       • Vías principales de eliminación
         • Metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria
     • DEPURACIÓN DEL FÁRMACO POR EL RIÑÓN
       • Eliminación renal de un fármaco
         • Filtración glomerular:
           • La filtración glomerular (FG) es normalmente de 120 mL/min/1.73m2 pero puede disminuir de forma significativa en la enfermedad renal.
         • Secreción tubular proximal
           • La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía: uno para aniones y uno para cationes
             • Cada uno de estos sistemas de transporte muestra una baja especificidad y puede transportar muchos compuestos.
         • Reabsorción tubular distal
           • Su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular.
     • EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS
       • Excreción farmacológica
         • Puede ocurrir a través de los intestinos, la bilis, los pulmones y la leche materna, entre otros.
           • La eliminación de fármacos en la leche materna puede exponer al lactante que está alimentándose de ella a medicamentos o metabolitos o ambos que esté tomando la madre y es una fuente potencial de efectos secundarios inestables para el lactante.
   • DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN
     • Esquemas de infusión continua
       • Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua
         • Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable
         • Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable
     • Esquemas de dosis fija/tiempo fijo
       • Inyecciones IV múltiples
         • Efecto de la frecuencia de dosificación
           • Usando dosis más reducidas a intervalos más breves se reduce la amplitud de las fluctuaciones en la concentración del fármaco
             • Sin embargo, la frecuencia de dosificación no cambia ni la magnitud de la Css ni la velocidad con que se alcanza la Css.
       • Administraciones orales múltiples
         • Los medicamentos administrados por vía oral pueden absorberse lentamente y la concentración plasmática del fármaco se ve influida tanto por la velocidad de absorción como por la velocidad de eliminación
     • Optimización de la dosis
       • Dosis de mantenimiento
         • Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css. Para lograr una concentración determinada, la velocidad de administración y la velocidad de eliminación del fármaco son importantes
       • Dosis de carga
         • Dosis de carga = (Vd) × (concentración plasmática deseada en estado estable)/F
           • Una “dosis de carga” del fármaco para alcanzar la concentración plasmática deseada con rapidez, seguida por una dosis de mantenimiento para mantener el estado estable
       • Ajuste de la dosis:
         • La cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un “paciente promedio”.
           • Para fármacos con un rango terapéutico determinado, se miden las concentraciones del fármaco y la dosificación y la frecuencia se ajustan para obtener las concentraciones deseadas.
             • Al determinar un ajuste de la dosis, puede usarse el Vd para calcular la cantidad de fármaco necesaria para alcanzar una concentración plasmática deseada

3. Bibliografía 1. Whalen, Radhakrishnan, Feild. Farmacología. España: Editorial Wolters Kluwer; 2019

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