Ciclo Celular y Apoptosis

Ciclo Celular y Apoptosis

1. División celular

   • Pasos: 1. Crecimiento 2. Replicación del DNA 3. Distribución de los cromosomas duplicados a las células hijas 4. División celular
   • Fase M
     • Mitosis : duplicación de cromosomas
     • Citocinesis: división de dos células hijas.
   • Interfase: preparación para mitosis

2. Fases del ciclo celular

   • Fase M (mitosis), corresponde a la mitosis seguida de la citocinesis. (1 hora)
     • Fase G1 (gap 1 o primera brecha), intervalo entre mitosis e iniciación de la replicación del DNA. Célula metabólicamente activa y se mantiene en crecimiento pero sin replicación de DNA. (11 horas)
       • Fase S (síntesis). Se replica DNA y sintetizan histonas. Forma el centrosoma. (8 horas).
         • Fase G2 (segunda brecha, gap 2), continua el crecimiento celular, síntesis de proteínas y se prepara para la mitosis. (4 horas)
       • G0: fase estacionaria, metabólicamente activas pero ya no proliferan a menos que reciban señales extracelulares apropiadas. La mayoría de las células en el organismo permanecen en G0 (corazón, riñón, pulmón, etc.) Algunas células al ser estimuladas (hepáticas) pasan de la fase G0 a G1, se activa el ciclo celular. Sin Cdks cél. permanece en G0
     • Inicio de fase M: Se lleva a cabo por MPF (factor promotor de maduración), llamadas cdk (cyclin-dependent kinase). Cdks, regulan las fases del ciclo celular.
       • Activación de M-cdk
         • La cinasa activadora de Cdk (CAK), fosforila a un residuo de treonina de cdc2 (M-cdk). Otra cinasa (Wee1) fosforila a otro residuo, tirosina. Si este último residuo se fosforila, la enzima permanece inactiva. Wee1 mantiene la fosforilación hasta al final de G2, en donde la fosfatasa Cdc25 defosforila en residuo de Tir, activando a M-cdk (mitosis).
           • Los niveles de ciclina son regulados por proteasas específicas (Sic1 y Hct1) al final de la mitosis.
           • CKI: Proteína inhibidora de Cdk, se activa con daño celular.
             • P53: regula expresión de P21 . Dañado por ROS y detiene ciclo celular, hace que checkpoints no funcionen
         • Cambios en los niveles de MPF y ciclina regulan la mitosis.
         • Falla o mutación con RAS: no habrá ciclinas
           • Muchas cíclicas: incrementa duplicación celular (cáncer)
   • 1) Mitogenos, estimulan la división celular, activando la fase G1/S-Cdk. (vía MAP cinasas)
     • 2) Factores de crecimiento, estimulan crecimiento celular promoviendo la síntesis de proteínas y otras macromoléculas, inhibiendo su degradación. (Pi3-K/mTOR)
       • 3) Factores de sobrevida. Activan la supervivencia celular al suprimir la forma de muerte celular programada (apoptosis) (Bcl-2)

3. Ciclo celular de Mitocondria

   • Fisión: se divide en 2.
     • Autotagia: se incrementa síntesis de proteínas y envuelve mitocondria dañada. Elimina daño y quedarse con producción de ATP.

4. Checkpoints para ver o detener si hay daño

   • G2, si ocurre daño al DNA o no es replicado
     • G1, si hay daño al DNA
       • M, se detiene en la mitosis si los cromosomas hijos no están correctamente alineados.

5. Muerte Celular

   • Apoptosis
     • Muerte celular programada (suicidio). Proceso altamente regulado. Fragmentación celular, formando cuerpos apoptóticos.
       • Vía intrínseca: Liberación de citocromo c es el iniciador, en el citosol interactúa con una proteína llamada Apaf-1. Apaf-1, recluta a la procaspasa 9 formando un multicomplejo llamada apoptosoma . La formación del apoptosoma conlleva a la activación de la caspasa 9.
       • Vía extrínseca:  Fas, proteína transmembranal que actua como receptor de TNF o FasL. Vía apoptotica extremadamente rápida. Promueve cambios conformacionales del "death domain" (DD). DD, recluta proteínas citoplasmáticas como FADD or TRADD y procaspasa-8. Formando el casposoma (DISC).
     • Cambios: Bioquímicos: Activación de endonucleasas, las cuales fragmentan el DNA. Estos son detectados por electroforesis. Membrana: Fosfolípidos como la fosfatidilserina, con su carga negativa orientada hacia el interior, cambia y se expone del lado externo; cambio que puede ser detectado con marcadores específicos como la anexina, la cual se une a la fosfatidilserina.
     • Proteínas apoptoticas mitocondriales: Factor inductor de apoptosis (AIF), Smac/DIABLO y Citocromo c. Liberados de la mitocondria a través de poros y/o canales (Poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (PTPm), canal formado por Bax) . El poro se abre por acción de proteínas pro-apoptóticas de la familia de bcl-2. (activadas por estrés celular y radicales libres)
       • Familia bcl-2: exceso de bcl-2 en la superficie de la mitocondria conlleva a la formación del PTPM, reside en el citosol, donde actúa como sensor celular del daño o estrés. Un estrés celular favorece que bcl-2 migre a la superficie de la mitocondria protector, pero Bad fosforilado rompe el dímero y permite la inserción de Bax, para formar canal liberador de citocromo c.
         • anti-apoptóticas: bcl-2 y bcl-XL
         • pro-apoptóticas: Bad, Bax o Bid
   • Necrosis
     • Muerte accidental, inducida por un estimulo externo. Genera hinchamiento de célula llevando a su ruptura, lo que activa una respuesta inflamatoria.
   • Caspasas: familia de proteasas que tienen una cisteína en su sitio activo y actúan sobre sitios ricos en ácido aspártico. Se sintetizan en el célula como precursores o procaspasas, las cuales son activadas por proteólisis.
   • Necroptosis
     • Muerte celular programada, como apoptosis, pero parece visualmente mucho necrosis, con las rupturas de la membrana y las células de la hinchazón/los organelos.
       • Estallido y componentes intracelulares se liberan (PAM; DAMs), activan procesos de inflamación, citrinas y TNF alfa.

6. RETO: CO. En el mecanismo de citocromo Contaminante conduce a estrés oxidante (ROS), se activa señal de Bax por BCR-2 impide formación de poro por Bax

7. ·

   • • • PTPm se activa bajo condiciones como Ca+2 y formación de ROS, se despolariza membrana por canales activados por voltaje (Ca2+), entra más Calcio induce liberación de Ca2+. Mitocondria lo capta y Ca+2 intramitocondrial se eleva. Genera ROS por rápida respiración celular. ROS rompe antioxidantes se abre poro y libera Cit-C para apoptosis. Con la presencia de CO, ROS se crea en gran cantidad lo que genera la apoptosis de células y el exceso de Ca2+ en mitocondrias en presencia de CO causa arritmias cardiacas.

8. Salma Andrade A01570441

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