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1. La secuencia del DNA nuclear de dos seres humanos es idéntica en casi el 99,9%. Sin embargo, es precisamente esa pequeña fracción diferente de la secuencia del DNA la responsable de la variabilidad determinada genéticamente entre las personas.

   • Categorias de la smutaciones humanas
     • Una mutación se defi ne como cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o en la organización del DNA. Las mutaciones pueden clasifi carse en tres categorías
       • genómicas), las que alteran la estructura de un cromosoma en concreto
         • los errores en la segregación de un par de cromosomas durante la meiosis causan mutaciones genómicas responsables de enfermedades como la trisomía 21 (síndrome de Down). Las mutaciones genómicas producen aneuploidía cromosómica y son las mutaciones observadas con más frecuencia en los seres humanos
       • (mutaciones cromosómicas) y las que alteran genes concretos
         • Las mutaciones cromosómicas son mucho menos comunes que las genómicas, y ocurren con una tasa aproximada de una reordenación por cada 1.700 divisiones celulares. Aunque la frecuencia de las mutaciones genómicas y cromosómicas puede parecer elevada, raramente se perpetúan de una generación a otra porque suelen ser incompatibles con la vida o con la reproducción normal. Las mutaciones cromosómicas también son frecuentes en las células cancerosas
       • (mutaciones génicas). Las mutaciones genómicas son alteraciones del número de cromosomas intactos
         • Las mutaciones génicas, incluidas las sustituciones de pares de bases, las inserciones y las deleciones (fi g. 9-1), se originan mediante dos mecanismos básicos: errores producidos durante el proceso normal de replicación del DNA o mutaciones ocasionadas por un fallo en la reparación del DNA dañado, al intentar dejar su secuencia tal como era antes del daño. Algunas mutaciones son espontáneas, mientras que otras son inducidas por agentes físicos o químicos denominados mutágenos, porque incrementan mucho la frecuencia de mutaciones.

2. Sustituciones de nucleótidos

   • Mutaciones que generan una terminación prematura de la traducción
     • Mutaciones de cambio de sentido
       • La sustitución de un único nucleótido (o mutación puntual) en una secuencia de DNA puede alterar el código en un triplete de bases y causar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Esas mutaciones se denominan mutaciones de cambio de sentido («missense» en inglés) porque alteran el «signifi cado» de la cadena codifi cante del gen, al especifi car un aminoácido diferente. En muchos trastornos, como las hemoglobinopatías descritas en el capítulo 11, la mayoría de las mutaciones detectadas son mutaciones de cambio de sentido
     • Las mutaciones puntuales en una secuencia de DNA que causan la sustitución del codón normal por un aminoácido en uno de los tres codones de terminación se denominan mutaciones sin sentido («nonsense» en inglés). Como la traducción del mRNA cesa al alcanzar un codón de terminación (v. cap. 3), una mutación que convierte una secuencia codifi cante presente en un exón en un codón de terminación ocasiona que la traducción se detenga a medio camino de la secuencia codifi cante del mRNA.
     • Mutaciones del procesamiento del RNA
       • Tal como se describe en el capítulo 3, el mecanismo normal que convierte los transcritos iniciales de RNA en mRNA maduro requiere una serie de modifi caciones, como el añadido de la caperuza 5’, la poliadenilación y el corte y empalme (splicing). Todos esos pasos en la maduración del RNA dependen de secuencias específi cas en el mRNA.

3. Deleciones e inserciones

   • Las mutaciones también pueden producirse por inserción, inversión, fusión y deleción de las secuencias de DNA.
     • gunas deleciones e inserciones involucran sólo a unos pocos nucleótidos y, en general, se las detecta más fácilmente mediante el secuenciado de nucleótidos. En otros casos, un segmento sustancial de un gen, o un gen entero, se deleciona, invierte, duplica o transloca,