Sistema de complemento

Sistema de complemento

1. Vía clásica

   • Primera en descubrirse
   • Recurre a una proteína plasmática denominada C1
     • Para detectar los anticuerpos IgM, IgG1 o IgG3 ligados a la superficie de un microbio o de otra estructura
     • Se une al dominio CH2 de IgG o al CH3 de IgM que se han unido a un antígeno
       • Compuesto por C1q, C1r y C1s
         • C1q se une al anticuerpo
           • Activando a C1r asociado
             • C1r escinde y activa a C1s
               • C1s escinde a C4
                 • Generando C4a y C4b
                   • C2 forma un complejo con C4b
                     • C1s escinde a C2 formando C2a y C2b
                       • C2a permanece unido a C4b, formando así C4b2a
                         • C4b2a es la C3 convertasa de la vía clásica
                           • Tiene la capacidad de escindir a C3, esta unión está mediada por C4b
                             • La proteólisis está catalizada por el fragmento C2a
                             • Formando C3a yC3b
                               • C3b puede generar más C3 convertasa de la vía alternativa
                                 • Moléculas C3b se unen a convertasa
                                   • Formando el complejo C4b2a3b
                                     • Este complejo es la C5 convertasa de esta vía
                                       • Puede escindir a C5
                                         • Pasos finales de la activación del complemento

2. Vía alternativa

   • Reconocimiento directo de ciertas estructuras presentes en la superficie microbiana
   • Proteolisis de C3
     • C3 contiene un enlacetioéster
   • C3 se escinde en C3a y C3b
     • C3b se une a la superficie de las células
       • El factor B queda expuesto sobre C3b
         • El factor B es escindido por el factor D
           • Formando Ba y Bb (Queda unido a C3b)
             • Formando el complejo C3bBb que es la C3-convertasa.
               • Su función es escindir más moléculas de C3
                 • La properdina se puede unir a C3bBb y estabilizarlo
               • Algunas moléculas de C3B se unen a la convertasa formando C3bBb3b que actúan como C5-convertasa de la via alternativa
                 • La C5-convertasa escinde a C5
                   • Formando C5b y C5a
                     • Pasos finales de la activación del complemento
   • La activación no ocurre sobre las células de mamíferos

3. Vía de la lectina de unión a manosa

   • Se dispara a partir de la lectina de unión a manosa que reconoce las manosa terminales en las glucoproteínas y los glucolípidos microbianos
   • Se desencadena sin anticuerpos
   • Lectina fijadora de manosa (MBL)
     • MBL se une a los residuos de manosa de los polisacáricos y a proteasas de serina asociadas a MBL
       • MASP1, MASP2, y MASP3
         • MASP2 Y MASP3 forman un complejo tetramérico similar a C1r y C1s, y MASP2 escinde C4 y C2
           • Fenómenos posteriores idénticos a la vía clásica
   • Lectinas que reconocen la N-acetilglucosamina
     • Son similares a C1q

4. Pasos finales de la activación del complemento

   • Las C5-convertasas de las vías de activación del complemento culminan en la formación del complejo de ataque a membrana (CAM) capaz de destruir células
     • Formación de C5a(liberado) y C5b
       • C5b es capaz de unirse a C6 y C7
         • Resultando C5b,6,7, y el componente C7 es hidrófobo y se inserta en la membrana lipidica donde se convierte en receptor de C8
           • C8 es un trímero, de los cuales una de sus cadenas se unen a C5b,6,7, y otra se inserta en la capa lipídica
             • C5b,6,7,8, tiene una capacidad limitada para lisar células
               • El CAM completamente activo se alcanza tras la unión de C9
                 • C9 forma poros en la membrana plasmática, provocando ruptura celular.
                   • Los poros son similares a los que hace la perforina

5. Consta de varias proteínas plasmáticas que se ve activadas por los microbios y favorecen su destrucción, así como la inflamación

6. La proteína central es C3

   • Su fragmeto mayor C3b queda depositado sobre la superficie microbiana donde se activa el complemento
     • El C3b funciona como una opsonina para favorecer la fagocitocis
       • C3b se une a otras proteínas del complemento para constituir una proteasa que divide a C5
         • Se genera C5a que es un péptido de secreción
           • C5a estimula la llegada de los neutrófios hasta el foco de infección, así como el componente vascular de la inflamación aguda
         • C5b permanece ligado a las membranas celulares del microbio
           • C5b desencadena la formació de un complejo con C6, C7, C8 y C9, que se reunen en un poro de membrana para ocasionar la lisis de la célula en la zona donde el complemento este activado.
   • C3a estimula la inflamación al actuar como factor quimiotáctico de los neutrófilos

7. La activación del complemento supone la proteólisis secuencial de proteínas para generar enzimas con actividad proteolítica

8. Los productos de la activación del complemento se unen de forma covalente a la superficie de las células microbianas o a los anticuerpos fijados a los microorganismos y otros antígenos

9. Receptores

   • CR1 o CD35 sirve para favorecer la fagocitosis de las partículas recubiertas de C3b y C4b y para eliminar los inmunocomplejos de la circulación
   • CR2 o CD21 estimula las respuestas inmunitarias humorales mediante el aumento de la activación de los linfocitos B por los antígenos
   • Mac-1(CR3,CD11bCD18), es una integrina que sirve como receptor para el fragmento iC3b generado por la proteólisis de C3b
   • CR4, p150,95,CD11cCD18),tiene una función similar a Mac-1
   • Receptor de complemento de la familia de las inmunoglobulinas (CRIg), participa en la eliminación de bacterias opsonizadas.

10. Regulación de la activación del complemento.

    • Esta mediada por proteínas circulantes y de la membrana celular
      • Inhibidor de C1
      • Factor I
      • Factor H
      • Proteína de unión a C4 (C4BP)
      • Cofactor de membrana para proteínas (MCP, CD46)
      • Factor acelerador de la degradación (DAF)
      • CD59
        • Inhibe formación de CAM

11. Funciones

    • Opsonización
    • Fagocitosis
    • Estimular la inflamación
    • Inducir la lisis de microorganismos
    • Señales secundarias para la activación de linfocitos B