CICLO CELULAR

CICLO CELULAR

1. CICLO CELULAR EUCARIOTA

   • INTERFASE: Los cromosomas se condensan y se distribuyen por todo el núcleo, a nivel molecular ocurre el crecimiento celular y la replicación del ADN de manera sucesiva
     • FASE M: Mitosis
       • FASE G1: Corresponde al intervalo GAP entre la mitosis y el comienzo de la replicación del ADN
         • FASE S: Se produce la replicación del ADN
           • FASE G2: Prosigue el crecimiento de la célula y se sintetizan proteínas en preparación para la mitosis
   • Las céluas en la fase S se pueden identificar facilmente ya que incorporan timidina radiactiva la cual solo se usa en la síntesis del ADN
     • Las células tambien se pueden distinguir en función de su cantidad de ADN
       • Las celulas animales en G1 son diploides por lo que su cantidad de ADN es entre 2N y 4N y durante la fase S mediante la replicación se aumenta la cantidad de ADN a 4n
         • Este número se mantiene en células G2, mientras que en mitosis se reduce a 2N tras la citocinesis
   • FASES DEL CICLO CELULAR
     • MITOSIS: En donde se divide el núcleo, corresponde a la separación de cromosomas hijos y termina generalmente en la división celular
   • REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR EL CRECIMIENTO CELULAR Y SEÑALES EXTRACELULARES
     • START: Es un punto de control, se encuentra avanzada en la fase G1; y controla el paso de G1 a S y se definio por primera vez en estudios de levaduras
       • En este punto se coordina el crecimiento de las células con replicación del ADN y con la división celular
     • PUNTO DE RESTRICCIÓN
       • El paso de las células animales a través del ciclo celular se regula por los factores de crecimiento, las células atraviesan el punto de restricción y pasan a la fase S
         • Si los factores de crecimiento adecuados no se encuentran disponibles en G1 la progresión a través del ciclo celular se para en este punto
           • Las células entrarían en G0 en el que pueden estar indefinidamente sin proliferar
             • FIBROBLASTOS DE LA PIEL
               • Se encuentran detenidos en G0 hasta que se les estimula a dividirse para reparar un daño un daño producido por una herida
             • OOCITOS
               • Pueden permanecer detenidos en G2 hasta que se active su paso a M, por una estimulación hormonal
   • PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
     • Previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase presedente hallan sido completados
       • Varios puntos de control detectan el ADN no replicado o dañado y coordinan la progresión del ciclo celular con la compleción de la replicación o reparación del ADN
         • Si se detecta daño al ADN, la detección en el punto de control proporciona el tiempo necesario para la reparación del daño, en lugar de ser transmitido a las células hijas
           • Detención en el punto de control G1 permite la reparación antes que la célula entre a la fase S en la que se replicaría el ADN dañado
           • El punto de control de la fase S proporciona un control de calidad que estimula la reparación de cualquier error que pueda ocurrir durante la replicacoón del ADN
             • G1, S, G2 se inicia por un complejo de proteínas que se unen al ADN dañado o sin replicar SENSORES DE ADN DAÑADO estos funcionan para activar la vía de señalización que desencadena la detección del ciclo celular
               • ATM Y ATR
                 • Son quinasas que se activan en respuesta al ADN dañado, cuando se activan van a fosforilar y activar las quinasas CHK2 YCHK1 a su vez van a fosforilar componentes del aparato regulador del ciclo celular
                 • La detección en el punto de control G1 en mamiferos esta mediada por la P53 que es fosforilada por ATM además de CHK2
                   • P53 es un factor de transcripción y la elevación de su expresión desencadena la inducción de génes diana que inducen la detección del ciclo celular
                 • La pérdida de la función de P53 como resultado de mutaciones impide la detección en G1 en respuesta al ADN dañado y esto llevará a que sea transmitido
                   • El punto de control en la mitosis supervisa que los cromosomas se alineen de manera adecuada en el huso mitótico lo que asegurará que se distribuya un juego completo de cromosomas a cada célula hija
   • RESTRINGIR LA REPLICACIÓN DEL ADN A UNA VEZ POR CICLO
     • El punto de control de G2 impide la iniciación de la mitosis antes de la compleción de la fase S, asegurando que el ADN mal replicado no se transmita a las células hijas
       • PROTEÍNAS MCM: Actuan como factores licenciadores que permiten que se inicien la replicación, su unión al ADN se regula durante el ciclo celular
         • Cuando se da la iniciación estas proteinas son desplazadas del origen de manera que la replicación no pueda iniciarse otra vez hasta que la célula pase por mitosis
           • Y Entre la fase G1 del siguiente ciclo celular

2. REGULADORES DE LA PROPAGACIÓN DEL CICLO CELULAR

   • MPF: UN DÍERO CDC2 Y CICLINA
     • FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN: Este no solo se restringe a provocar la entrada de los oocitos en meiosis, este también se encuentra en células somáticas donde induce la entrada de la fase M del ciclo mitótico
       • OOCITOS DE LAS RANAS
     • Análisis genético de levaduras, los investigadores encontrarón mutantes sensibles a la temperatura que eran defectuosos en progresión del ciclo celular , las característica de estos era que detenian su crecimiento en determinados puntos del ciclo celular
     • Síntesis de proteínas en embriones tempranos de erizo de mar, los investigadores encontraron unas proteínas denominadas ciclinas que podrian ser indicadores de la mitosis y su acumulación
       • Su su degradación periódica controlarían la entrada y salida de la fase M
     • El MPF esta compuesto por 2 subunidades: CDC2 y Ciclina B, esta es una subunidad reguladora que se requiere para la actividad catalítica de la proteína quinasa CDC2
       • La síntesis de ciclina B comienza en la fase S, se acumulará y formará complejos con CDC2 durante S y G2. Cuando se forman estos complejos, CDC2 se va a fosforilar en la treonina-161 y en la tirosina15 y treonina 14 adyacente en vertebrados
       • La fosforilación de la tirosina 15 catalizada por WEE1 inhibe la actividad de la CDC2 y se acumulará en complejos inactivos de cdc2/ ciclina B durante S y G2
   • FAMILIAS DE CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
     • La transición de G2 A M la lleva a cao CDC2 junto con la ciclinas tipo B, sim embargo el paso a través de START lo controla CDC2 en asociación con las ciclinas g
       • Los ciclos celulares de los eucariotas se controlan por múltiples ciclinas y por los CDK´S que son quinasas, el paso G1 a S se regula principalmente por CDK2 Y CDK4 en asociación con las ciclinas E y D
     • REGULACIÓN DE CDK´S
       • 1. CDC2 es el primer nivel de regulación, implica la asociación de las cdks con las ciclinas correspondientes
         • 2. Activación de los complejos CDK/ CICLINA requiere la fosforilación de un residuo de treonina en la CDK, esta activará CDK
           • 3. Fosforilación inhibidora de residuos de tirosina cerca del extremo amino terminal de CDK que se encuentra catalizada por la proteina quinasa WE1
             • 4. Proteínas inhibidoras a los complejos CDK/ CICLINA
   • FACTORES DE CRECIMIENTO Y CICLINAS TIPO D
     • Las ciclinas de tipo D son un importante vínculo entre la señalización por los factores de crecimiento y la progresión del ciclo celular
       • La síntesis de ciclina D se induce en respuesta a la estimulación por factores de crecimiento como resultado de la señalización a través de las vías Ras/ Raf/ Erk de manera que las ciclinas se sintetizan mientras los factores de crecimiento estan presentes
         • Si los factores de crecimiento estan presentes durante G1, los complejos CD4/ CICLINA D permiten que las células atraviesen el punto de restricción
           • Las alteraciones en las ciclinas D alteran la regulación del crecimiento celular, característica de las células cancerosas
             • RB: Las mutaciones que ocasionan la ausencia de esta proteína funcional no solo se encuentran en retinoblastoma si no en diversos cánceres
               • GÉN SUPRESOR DE TUMORES: Si se inactiva este conduce al desarrollo de un tumor, mientras que las proteínas RAS y la CILINA D provocan proliferación celular
               • La actividad de Rb se regula mediante la fosforilación a medida que las células avanzan por el ciclo, esta va a ser fosforilada por los complejos CDK4.6/ CICLINA D a medida que las células rebasan el punto de restricción
               • El estado poco fosforilado Rb se une a factores de transcripción E2F que se encarga de regular varios génes relacionados con la progresión celular
                 • Rb interviene como un interruptor molecular que convierte a E2F de un represor a un activador de los génes requeridos para la progresión celular
             • Este acopla la maquinaria del ciclo con la expresión de aquellos genes que se requieren para la progresión del ciclo celular y síntesis de ADN
   • INHIBIDORES DE LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR
     • La proteína P21 inhibe varios complejos CDK/ CICLINA y su inducción por P53 puede producir que el ciclo celular se detenga tras la lesión del ADN
       • P21: Se une al antígeno nuclear de proliferación celular que es una subunidad de la ADN polimerasa, de modo que desempeña un doble papel en la detección del ciclo celular inducida por daños en el ADN
         • Si P21 se une a CDKS va a inhibir el ciclo celular, pero si P21 se une a PCNA inhibe la replicación del ADN

3. SUCESOS DE LA FASE M

   • ETAPAS DE LA MITOSIS
     • MITOSIS: Cada cromosoma se divide en 2 cromosomas hijos cada uno se dirige a las células hijas
       • Antes de que la célula empiece la mitosis cada cromosoma se compone de 2 cromatidas hermanas, esta es la etapa en la que cada pareja de cromatidas se separa y se dispersa en cada una de las células hijas
         • PROFASE
           • Los cromosomas se condensan y comienzan a formar el huso mitótico, en cada célula se forma 2 centriolos de los cuales irradian los microtúbulos a medida que los centriolos se mueven hacia los polos opuestos
         • PROMETAFASE
           • La membrana molecular se comienza a desmantelar y permite que los cromosomas se difundan por toda la célula
         • METAFASE
           • Se alinean los cromosomas a lo largo del plano de la célula, cada cromosoma esta unido al centriolo por un microtúbulo y forman el huso maduro
         • ANAFASE
           • El centrómero de cada cromosoma se divide longitudinalmente y las dos cromatidas hijas se van hacia los polos opuestos
         • TELOFASE
           • Las cromatidas ahora son independientes y consisten una sola hélice doble, los 2 cromosomas hijos se encuentran envueltos en una nueva membrana nuclear
             • El citoplasma también se separa lo que produce la formación de dos nuevas celulas hijas
   • MPF Y PROGRESIÓN A LA METAFASE
     • CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA
       • Las condensinas llevan a cabo la condensación de los cromosomas, se van a fosforilar por la proteina quinasa CDC2 lo que las activara al entrar a la célula en mitosis
     • ROTURA DE LA ENVUELTA NUCLEAR
       • Es la diana mejor caracterizada para la acción del MPF, el CDC2 va a fosforilar a las laminas lo que proveca la despolimeración de la lamina nuclear, luego la membrana se fragmenta en pequeñas vesículas que se terminan fundiendo para dar lugar a nuevos núcleos hijos en la telofase
     • RETICULO ENDOPLASMÁTICO Y APARATO DE GOLGI
       • Se fragmentan en vesículas pequeñas que seran transmitidas a las células hijas en la citocinesís, el MPF induce la rotura de estas y puede ser mediada por la fosforilación de la proteína GMI 30 de la matriz de golgi por parte de CDC2
     • FORMACIÓN DEL HUSO MITÓTICO
       • Se debe a la inestabilidad de los microtúbulos, el aumento de la actividad del MPF induce un cambio en la dinámica de los microtúbulos, lo que produce que estos se despolimericen y se acorten
         • El huso se constituye de microtúbulos cinetocorícos que se unen a los cromosomas y por microtúbulos polares se superponen unos con otros en el centro de la célula y los microtúbulos astrales irradian desde los centrosomas hacia la perisferia
   • PROTEOLISIS E INACTIVACIÓN DEL MPF: ANAFASE Y TELOFASE
     • COMPLEJO PROMOTOR DE LA ANAFASE: Este se activa por el MPF al comienzo de la mitosis, por lo que este en última instancia induce su destrucción
       • PUNTO DE CONTROL DEL HUSO: Parece que los cromosomas no adheridos desencadenan la producción de las proteínas MAD/ BUD que inhiben al complejo promotor de la anafase esta inhibición se da cuando los cromosomas se encuentran ien alineados produciendo la activación del complejo promotor y de la degeneración de las proteínas diana clave
     • Las cohesinas mantienen unidas a las cromatidas mientras se alinean en la placa metafásica, la degradación de SCC 1 se degrada por la proteína pds1, esta activara la proteína ESP1 y esto lleva a la proteolisis de la cohesina SCC1
       • La rotura de esta va a romper la unión entre las cromatidas hermanas lo que permitira su segregación
         • La degradación de la ciclina B provoca la inactivación de la MPF lo que produce que la célula abandone la mitosis y retorne a la interfase
   • CITOCINESIS
     • Suele comenzar en la anafase tardia y se desencadena por la inactivación del MPF lo que coordina la división nuclear con la división citoplasmática de la célula
       • ANILLO CONTRÁCTIL: La posición del anillo queda determinada por la posición del huso mitótico a medida que los filamentos de actina y miosina se contraen la célula se extrangula y queda dividida en 2, se rompe el puente entre las 2 células hijas y se vuelve a sellar la membrana plasmática

4. MEIOSIS Y FECUNDACIÓN

   • PROCESO DE LA MEIOSIS
     • Es el proceso de la división nuclear que ocurre durante la etapa final de la formación del gameto
       • MEIOSIS 1: El número de cromosomas se divide por la mitad
       • PROFASE 1: Los cromosomas homólogos se aparean , se da el intercambio de segmentos homólogos entre la cromátidas no hermanas
         • LEPTOTENO: Los cromosomas se hacen visibles ya que ccomienzan a condensarse
         • ZIGOTENO: Los cromosomas homólogos se alinean de forma directamente opuesta entre ellos
         • PAQUITENO: Se produce el entrecruzamiento se intercambia regiones homólogas de ADN entre las cromátidas
           • COMPLEJO SINAPTONÉMICO: Se forma a lo largo de los cromosomas apareados, mantiene los cromosomas homólogos estrechamente unidos y alineados unos con otros durante esta fase
         • DIPLOTENO: Los cromosomas recombinantes homólogos comienzan a separarse pero permanecen unidos en los qiasmas
         • DIACINESIS: La separación de las parejas de cromosómas homólogos continuan a medida de que se condensan al máximo
       • METAFASE 1: Los cromosomas se separan hacia los polos opuestos de la célula a medida que el huso se contrae
       • TELOFASE 1:Cada conjunto de cromosomas haploides esta separado completamente
       • MEIOSIS II: Comienza después de la citocinecis antes que los cromosomas se hayan descondensado completamente
         • METAFASE II: Los cromosomas se alinean en el huso de manera que los microtúbulos de los polos opuestos del huso se unen a los cinetocoros de las cromatidas hermanas
           • ANAFASE II: La unión de los centrómeros de las cromatidas hermanas se rompen en esta fase
   • REGULACIÓN DE LA MITOCIS EN LOS OOCITIOS
     • La regulación de estos aparecen en la etapa del diplopteno de la primera división mitótica, mientras se encuentran detenidos en esta etapa los cromosomas de estos se descondensan y se transcriben activamente
       • Los OOCITOS de los vertebrados reanudan la meiosis en respuesta a una estimulación hormonal y prosiguen a través de la meiosis 1 antes de la fecundación, la mayoria se vuelven a detener en la metafase 2
         • FACTOR CITOSTÁTICO: Es el responsable de la detención en la metafase II y el MOS como un componente fundamental de este
           • El MOS se sintetiza en los oocitos al rededor del final de la meiosis I
   • FECUNDACIÓN
     • El espermatozoide se va a unir a un receptor en la superficie del óvulo y se fusionará con la membrana plasmática de este
       • El nivel de Ca++ va a aumentar en el citoplasma del óvulo lo que posiblemente se debe a la activación de la hidrólisis de PIP2
         • El aumento de Ca++ sitosólico tras la fecundación es una señal para que se complete la meiosis, una vez completada la meiosis del oocito, el ovulo fecundado contiene 2 núcleos haploides de los cuales cada uno proviene de los progenitores

5. CÉLULAS MADRE Y MANTENIMIENTO DE TEJIDOS ADULTOS

   • PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS DIFERENCIADAS
     • Algunas células tienen la capacidad de proliferar, estas entran a la fase G0 pero inducen la proliferación cuando es necesaria para remplazar células que han sido dañadas o han muerto
       • Las celulas completamente diferenciadas son incapaces de llevar a cabo la división celular, pero si pueden se reemplazadas por la proliferación de células madre ya que estas tienen la capacidad de proliferar y sustituir las celulas diferenciadas
   • CÉLULAS MADRE
     • Estas son poblaciones autorrenovables que pueden servir como fuente para la producción de células diferenciadas a lo largo de la vida
       • EJEMPLO: ERITROCITOS
   • APLICACIONES MEDICAS DE LAS CÉLULAS MADRE
     • Células madre embrionaria son células que tienen la capacidad de diferenciarce y estan presentes en embriones tempranos y puede producir todos los tipos de células diferenciadas
       • CLONACIÓN TERAPEUTICA; Un núcleo de una célula humana adulta se va a transferir a un oocito y se empleará para producir un embrión temprano en cultivo
         • POSIBLE TRATAMIENTO; Parkinson, alzheimer, diabetes, lesiones de médula espinal

6. BIBLIOGRAFIA

   • Cooper Geoffrey M, Haussmann RE. La Célula Cooper&Hausman. Cuarta Edición. Editorial Marbán. 2008.

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