Ciclo celular y apoptosis

Ciclo celular y apoptosis

1. Ciclo celular

   • Fases del ciclo celular
     • Fase M
       • Cariocinesis
         • Profase
           • Aparición de cromosomas
         • Prometafase
           • Envoltura nuclear desaparece, huso invade núcleo
         • Metafase
           • Cromosomas en plano ecuatorial
         • Anafase
           • Separación de las cromátidas
         • Telofase
           • Se regenera la envoltura nuclear en cél. hijas
       • Citocinesis
         • División de la membrana
         • Anillo contráctil de actina y miosina
         • Estrangulación por contracción de anillo en plano ecuatorial
     • Interfase
       • Fase G1
         • Crecimiento de la célula
         • Metabolismo anabólico
         • Nucleo visible y activo
         • Célula en homeostasis
       • Fase S
         • Síntesis de histonas
         • Duplicación de centrosomas
         • Replicación del ADN
           • Orígenes de la replicación
             • Origenes de replicación
             • Mcm: ADN helicasa
             • Orc1-6: Reconocen el orig. de repl.
             • Cdc6 y Cdt1: se unen al orig. de repl.
             • Complejo prerreplicativo: ADN se replica una vez
           • Acortamiento de telómeros
             • ADN polimerasa: síntesis de 5'->3'
             • Hebra retardada: fragmentos de Okazaki
             • Pérdida de 50 a 100 bases en hebra retardada
             • Límite de Hayflick: Senesencia celular por telomeros
             • Telomerasa: reparación de telómeros cél. madre
       • Fase G2
         • Culminación de crecimiento
         • Cromosomas visibles
         • Centrosomas ya duplicados
   • Variaciones por tejidos
     • Célula embionaria
       • Rápida división
       • Alternancia de fases S y M
       • Células hijas pequeñas
       • Zigoto compuesto de mórula
     • Tejidos lábiles
       • Divisiones constantes
       • Gran capacidad de regeneración
       • Susceptibles a causar neoplasias
       • Ejemplos
         • Piel
         • Mucosas
         • Médula ósea
     • Tejidos estables
       • Estado quiescente (G0) reversible
       • Proliferan bajo estímulos específicos
       • Ejemplos
         • Tejido hepático
         • Tejido endometrial
     • Tejidos permanentes
       • Daño causa pérdida total de función
       • Células madre insuficientes para reparación
       • Tejidos altamente especializados
       • Estado G0 irreversible
       • Regenerativas nula o escasa
       • Tejido reemplazado con tejido fibroso
       • Ejemplos
         • Tejido nervioso de SNC
         • Músculos estriados y cardiacos
   • Puntos de control
     • G1
       • Final de G1, inicio de S
       • Punto de no retorno, estado G0
       • Controla temp. tamaño cel. Entorno
       • Proteínas participantes
         • Fam. E2F: ayudan a transcribir elementos fase S
           • Activadoras: E2F1-3
           • Represoras: E2F4-8
         • Fam Rb: Inhiben E2F, se unen al dom. transcripción o reclutan silenciadores
           • p107 y p130 inhiben E2F4-5
           • pRb inhibe E2F1-3
       • Fosforilación de Rb libera E2F
       • E2F sintetiza Cdk2-cilcina E y Cdk1/2-ciclina A
       • Permite el paso a fase S
     • G2
       • Entre fase G2 y M
       • Revisión premitosis
       • Controla tamaño cel. entorno, condición del ADN replicado
       • Proteínas participantes
         • Fam. Wee1: inactiva elementos de la fase M
           • Wee1, Mik1, Myt1
         • Cdc25: reactiva elementos de fase M
       • Wee1 fosforila Cdk1 impide paso a fase M
       • Cdc25 desfosforila Cdk1 activando paso a fase M
       • Mayor concentración de Cdk1 más actividad Cdc25
     • M
       • Entre metafase y anafase
       • Revisión predivición cromosomal
       • Proteínas participantes
         • APC/C: disuelve segurasa
         • Segurasa: inhibe a separasa
         • Separasa: divide cinetocoros
         • Fzr1 y Cdc20 activan APC/C
         • Mad y Bud Secuestran Cdc20
       • Controla correcta distribución de cromatinas
       • Falla da multisomías y neoplasias
   • Meiosis
     • Genera cuatro células hijas haploides
     • Células hijas con material genético entrecruzado
     • único de las células sexuales
     • Posee dos divisiones
       • Meiosis I
         • Profase I
           • Leptoteno
             • Condensación
           • Cigoteno
             • Bivalentes
             • Compl. sinamtonémico
           • Paquiteno
             • Entrecruzamineto
           • Diploteno
             • Quiasmas, cromosomas homólogos
           • Diacinesis
             • Terminación de quiasmas
         • Metafase I
           • Pares cromosómicos al plano ecuatorial
         • Anafase I
           • Separación y migración de los cromosomas
         • Telofase I
           • Nucelo aparece y se generan dos células
         • Citocinesis I
           • Ausencia= euploidia
       • Meiosis II
         • Profase II
           • Huso meiotico a cinetocoros
         • Metafase II
           • Cromosomas en el plano ecuatorial
         • Anafase II
           • Acortamiento del huso, separación de cromosoma
         • Telofase II
           • Reformación de Núcleo, celulas haploides
         • Citocinesis II
     • Variación del producto entre hombres y mujeres
       • Hombre: 4 espermatozoides viables
       • Mujer: 1 óvulo viable y 3 cuerpos residuales

2. Retrocontrol

   • Retrocontrol del huso
     • Verifica ensamblaje correcto
     • Falla causaría euploidias
     • Proteínas participantes
       • Mad y Bud: Secuestran Cdc20
       • APC/C: Permite separación de cromátidas
       • Cdc20: activa APC/C
   • Retrocontrol por daño del ADN
     • Daño al ADN genera serie de respuestas
     • p53 elemento esencial para el retrocontrol
     • Mdm2 proteína que inhibe p53
       • Bloquea el sitio transactivador
       • Exporta al dímero del núcleo
       • Poliubiquitiniza a la p53 para proteólisis
     • Activación consiste en fosforilación de p53
     • Funcionamiento
       • Proteínas sensoras identifican el daño
       • ATM y ATR liberadas y fosforilan Chk1/2 y p53
       • p53 activa Gadd45 y p21 que detienen interfieren con Cdk-ciclinas y paran ciclo cel.
       • Chk1/2 fosforila Cdc25 inactivandolo

3. Apoptosis

   • Aparición de Blebs
   • Fosfatidilserina cambia hacia MEC y actua de opsonina
   • Aparecen parches electrodensos de cromatina
   • Via extrinseca
     • Regulada por TNF detectada por TNFR1 y Fas/CD95
     • Activación de factores de muerte: FADD
     • Creación del DISC activado por caspasa 8
     • Creación de tBid y activación de caspasas efectoras
     • Proteína Bid actua como unión de ambas vias
   • Via intrínseca
     • Proteínas sensoras detectan daño ADN
     • ATM y ATR son sintetizadas y fosforilan Chk1/2 así como p53
     • Chk1/2 y p21 detienen cicl celular, p53 activa p21
     • P53 activa proteínas proapoptoticas y desactiva antiapoptoticas
   • Proteínas pro y anti apoptóticas
     • Fam. Bcl-2
       • Bcl-2 antiapoptóticas: Dominio BH1,2,3,4
         • Bcl-2
         • Bcl-xl
       • Proapoptíticas multidominio: BH1,2,3
         • Bax
         • Bak
       • Proteínas proapoptóticas BH3 only
         • Puma
         • Noxa
         • Bid
         • Bad
         • Bim
     • IAP: cIAP1/2, XIAP, NAIP, Survivina
       • Dominios BIR
       • Dominios RING
         • Catalizan poliubiquitinación de caspasas.
     • Caspasas
       • Inflamatorias: Dominio CARD
         • Caspasa 1
         • Caspasa 2
         • Caspasa 3
       • Proapoptóticas
         • Iniciadoras
           • Caspasa 2 y 9: con dominio CARD
           • Caspasa 8 y 10: con dominio DED
         • Ejecutoras
           • Caspasa 3, 6 y 7: capacidad de proteólisis
       • Regulación
         • Por ATP
         • Modificaciones postraduccionales
         • Por Inhibición: IAP
         • Regulación transcripcional