DOR

DOR

1. NÃO OPIOIDES

   • AINEs
     •  Os AINEs são particularmente eficazes no tratamento da dor asso- ciada à inflamação e à lesão tecidual. Como anti-inflamatórios, têm sido empregados principalmente no tratamento de distúrbios musculoesque- léticos, como artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante.
     • A primeira resposta vascular é caracterizada inicial- mente por vasodilatação arteriolar, com consequente aumento do fluxo sanguíneo local, seguido de uma redução na velocidade do fluxo e estase sanguínea, contribuindo para os sinais de calor e vermelhidão. A segunda alteração é a de ativação das células endoteliais e dos leucócitos circu- lantes, que passarão a expressar moléculas de adesão, permitindo a migração transendotelial dos leucócitos com extravasamento para os tecidos. Essas alterações são iniciadas pelas citocinas (interleucinas, IL) produzidas pelos macrófagos ativados. A terceira alteração vascular é caracterizada pelo aumento na permeabilidade vascular com exsudação de líquido para os tecidos, resultando em edema e dor. O extravasamento plasmático contribui para a ativação de uma série de proteases inativas componentes de quatro cascatas enzimáticas proteolíticas: o sistema do complemento, o sistema da coagulação, o sistema fibrinolítico e o sistema das cininas.
     • A ativação dessas cascatas no tecido desencadeia a formação de substâncias quimiotáticas que atraem células e estimulam a liberação de diversos mediadores inflamatórios, destacando-se a hista- mina, bradicinina, serotonina, produtos da cascata do ácido araquidô- nico e ATP.
     •  A atividade analgésica dos AINEs decorre da inibição da síntese de prostaglandinas com consequente redução da hiperalgesia e da sensibi- lização dos nociceptores à ação da bradicinina e de outros mediadores inflamatórios algógenos.
     • As ações anti-inflamatória, analgésica e antipirética dos AINEs decorrem principalmente da ação inibitória sobre a COX-2, enquanto os efeitos colaterais são resultantes notadamente da inibição da COX-1.
     • sua utilização aumenta produção de leucotrienos (por isso nao se usa na asma)  No uso de algum antiplaquetario como varfarina, os aines podem inibir o tromboxano (fator de agregação de plaquetas) e causar hemorragia.
     • EFEITOS COLATERAIS: ulceração e intolerância gastrointestinal, bloqueio da agregação plaquetária, inibição da motilidade uterina e reações de hiper. OBS: SO PODE USAR ATE O 2º TRIMESTRE DE GRAVIDEZ E PACIENTES COM DEFICIENCIA RENAL DEVEM EVITAR SEU USO POIS SÃO NEFROTÓXICOS.
     • existe nova classe seletiva para COX-2 
     • SALICILATOS
       • DERIVADOS DO AC. SALICILICO
       • O salicilato de metila pertence ao primeiro grupo e é empregado apenas como contrairritante cutâneo em forma de unguentos ou lini- mentos Desse grupo, são empregados como analgésicos a salicilamida, o salicilato de colina, o salicilato de fenazona, o salicilato de sódio e o salicilato de etanolamina.  O ácido acetilsalicílico pertence ao segundo grupo e é uma das drogas mais amplamente utilizadas em todo o mundo. Os derivados do terceiro grupo compreendem produtos que são hidro- lisados in vivo, liberando ácido acetilsalicílico, como, por exemplo, acetilsalicilato de alumínio, acetilsalicilato de magnésio, salicilato de fenila, talossalato, benorilato (produto de hibridação do ácido acetilsa- licílico com paracetamol) etc. No quarto grupo, encontramos o diflunisal e o fendosal. Outras drogas incluem o ácido salicilsalícilico (Salsalato), o tiossalicilato de sódio (injetável), o salicilato de colina e o salicilato de magnésio.
       • As indicações mais importantes dos salicilatos são principalmente como analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.
       •  Os salicilatos, principalmente a aspirina, são mais úteis no tratamento da cefaleia, neuralgia, mialgia, dismenorreia, artralgia e outras dores de origem tegumentar e inflamatória. Entretanto, podem aliviar dores mode- radas de origem pós-operatória, pós-parto ou dores viscerais, como as secundárias a trauma ou câncer.
       •  A toxicidade dos salicilatos pode ocorrer sobre o aparelho gastroin- testinal, rins, fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio ácido-básico, metabolismo e sistema imunológico. Os efeitos gastrointestinais são os mais frequentemente observados. A intolerância gástrica, na forma de dor ou desconforto epigástrico, náusea, vômito e anorexia, é comum em pacientes em tratamento prolon- gado com elevadas doses de aspirina. AAS causa SINDROME DE REYE EM INFECÇÕES VIRAIS EM CRIANÇAS Essa síndrome ocorre mais comumente após infecções por vírus da influenza A, influenza B e herpes varicela-zoster 
       • SALICISMO ( zumbido vertigem e broncoespasmo)
     • DER. PIRAZOLÔNICOS, FENIL BUTAZONA
       •  As drogas mais importantes desse grupo incluem: antipirina (fena- zona), aminopirina (aminofenazona), dipirona (metilmelubrina), fenil- butazona, oxifembutazona, sulfimpirazona e as mais recentes, a apazona (azapropazona) e a feprazona (prenazona)
       •  A fenilbutazona e a oxifembutazona são particularmente eficazes em pacientes com artrite reumatoide, gota aguda, espondilite anquilosante e osteoartrite. É ainda eficaz na síndrome de Reiter e bursite, tendinites ou tenossinovites.
       • A dipirona é um derivado da aminopirina que, devido à grande tendência de causar discrasias sanguíneas, não é mais utilizada em muitos países do mundo, inclusive nos EUA, embora continue sendo amplamente utilizada no Brasil. P
       • DIPIRONA
         • PODE CAUSAR AGRANULOCITOSE
     • DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
       •  Um dos primeiros derivados desse grupo a ser empregado em tera- pêutica foi a acetanilida ATUALMENTE: acetoaminofeno paracetamol, fenacetina
       • PARACETAMOL
         • NÃO TEM INDICAÇÃO ANTIINFLAMATORIA  As suas principais indicações clínicas compreendem a utilização como analgésico e como antipirético. Nessas situações, são tão eficazes quanto a aspirina. O paracetamol é usado no tratamento da cefaleia, mialgia moderada, artralgia, dor crônica do câncer, dor pós-parto e do pós-operatório e febre.O paracetamol é uma droga alternativa à aspirina em pacientes que não toleram essa droga, em portadores de alterações da coagulação (hemofílicos) ou em indivíduos com história de úlcera péptica.
         • produz metabólito tóxico que é eliminado por conjugação com glucation no figado ou com cisteina pelos rins (n-acetil cisteína)  O mecanismo de hepatotoxicidade do paracetamol envolve a formação do metabólito ativo n-acetil-para-benzoquinonimina através do citocromo P450 e depleção da glutationa (GSH) A dose hepatotóxica de paracetamol por via oral é de 10-15 g. Os alcoólatras podem apresentar hepatotoxicidade com doses menores.
     • FENAMATOS
       •  Os derivados do ácido N-fenilantranílico mais importantes são os ácidos mefenâmico, meclofenâmico, tolfenâmico, flufenâmico e etofenâ- mico. Entre esses, os mais utilizados são os ácidos mefenâmico, meclo- fenâmico e flufenâmico
       •  Os ácidos mefenâmico e meclofenâmico têm propriedades analgé- sicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Devem ser empregados como analgésicos para dores de pequena e moderada intensidade, e o trata- mento não deve exceder 1 semana
       •  O ácido mefenâmico é contraindicado em pacientes com infla- mação ou ulceração gastrointestinal e naqueles com comprometimento da função renal. Deverá ser usado com cautela em asmáticos, devido ao fato de poderem exacerbar essa condiçã
       • CAUSAM CONVULSOES EM SUPERDOSAGENS
       • AC. MEFENAMICO, MECLOFENAMICO, FLUFENÂMICO
     • INDOIS
       • EF ADVERSO: A maioria dos efeitos colaterais da indometacina cai em uma das duas seguintes categorias: sintomas do SNC ou efeitos gastrointesti- nais. A primeira categoria inclui cefaleia (observada em 25% a 50% dos pacientes), vertigem, tonturas, sensação de cabeça vazia, confusão mental, alucinações e distúrbios psiquiátricos (inclusive depressão e psicose). A segunda categoria é às vezes mais séria e inclui dor epigás- trica, anorexia, dispepsia, náuseas e vômitos, úlcera péptica, sangra- mento gastrointestinal, diarreia, prisão de ventre e flatulência. F
       • INDOMETACINA, SULINDACO, ETODOLACO
         • INDOMETACINA:  A indometacina é um dos mais potentes inibidores da ciclo-oxige- nase. Além dessa ação, ela inibe a motilidade dos leucócitos polimor- fonucleares. A indometacina provoca, da mesma forma que os salici- latos, um desacoplamento da fosforilação oxidativa celular e inibição da agregação de plaquetas. A indometacina possui propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas semelhantes às dos salicilatos.
         • As indicações mais importantes da indometacina compreendem o tratamento da artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota e osteoartrite do quadril. 
         • SULINDACO:  O sulindaco tem indicação no tratamento de artrite reumatoide, osteo- artrite, espondilite anquilosante, doença periarticular e gota aguda e na polipose adenamatosa familiar
         • ETODOLACO:  O etodalaco tem atividade anti-inflamatória e é um inibidor sele- tivo da COX-2, produzindo menor toxicidade gástrica.
     • DER. ÁC. PIRROLACÉTICO
       • tolmetina, zomepiraco, cetorolaco
         •  A tolmetina e o zomepiraco são potentes inibidores da síntese de prostaglandinas, agindo sobre a COX-1 e COX-2. A tolmetina é uma droga anti-inflamatória com eficácia comparável à da fenilbutazona e da indometacina e superior à do ácido acetilsalicílico. A ação antipirética da tolmetina é comparável à da aspirina e menor que a da fenilbutazona
         •  A tolmetina é eficaz no tratamento da osteoartrite e da artrite reuma- toide e na espondilite anquilosante. O zomepiraco é uma droga com efeitos anti-inflamatório, analgé- sico e antipirético. Há comprovação experimental de que o zomepiraco é aproximadamente equivalente, em potência, à tolmetina e à indome- tacina, como inibidor da síntese de prostaglandinas.
         •  cetorolaco inibe a ciclo-oxigenase e possui acentuadas atividades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas
         • EF ADV:  Os efeitos colaterais da tolmetina e do zomepiraco são principalmente de três categorias: gastrointestinais, sobre o sistema nervoso central e hipersensibiliade.
     • DER. ÁC FENILACÉTICO
       • DICLOFENACO DE SÓDIO
         • O diclofenaco é um potente inibidor da ciclo-oxigenase com potência bem maior do que a do naproxeno, da indometacina e de outras drogas do grupo. Possui excelentes atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas.
         • Como analgésico, tem sido largamente empregado nas dores da coluna vertebral, na dor pós-traumática aguda, na dor pós-operatória e na dismenorreia.
         • EF ADVERSO:  A incidência de efeitos colaterais com o uso do diclofenaco atinge cerca de 20% dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns são os relacionados com o trato gastrointestinal e incluem sangramento, ulce- ração ou perfuração da parede intestina
     • DER. ÁCIDO PROPIÔNICO
       •  As drogas mais importantes desse grupo são representadas pelo ibuprofeno, oxaprozina, fenoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, supro- feno, indoprofeno, cetoprofeno e alclofenaco
       •  Os derivados do ácido propiônico são principalmente destinados ao tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite gotosa aguda e condrocalcinose, periarterite escapuloumeral, bursites, capsulites, sinovites, tenossinovites, epicondilites, tendinites e processos inflamatórios odontológicos
       • Como analgésicos, têm várias aplicações, notadamente em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, em lombalgias e dores pós-operató- rias. As apresentações de supositório do cetoprofeno e de outros deri- vados têm excelente indicação para o tratamento da dor aguda pós- operatória em crianças de baixa idade. Na utilização desses derivados na artrite reumatoide, observa-se uma redução do edema das articulações, da dor e da duração da rigidez matu- tina, melhorando a força, a mobilidade e a resistência articular.
       • IBUPROFENO
         •  O ibuprofeno, além desse efeito sobre a síntese de prostaglandinas, exerce ação sobre o sistema das cininas e histamina na mediação da inflamação e também afeta a produção da substância de reação lenta da anafilaxia. O ibuprofeno tem leve efeito na estabilização das membranas lisossômicas, conhecidas como amplificadoras do processo inflamatório. A motilidade leucocitária e a fagocitose são parcialmente suprimidas pelo ibuprofeno
         • INTERAÇÕES: Há interação do ibuprofeno com a aspirina. Ocorre uma leve redução do pico sanguíneo do ibuprofeno quando dado com aspirina. O ibupro- feno também desloca a indometacina dos locais de ligação nas proteínas plasmáticas.
         • EF COLA: Os efeitos colaterais gastrointestinais com as drogas desse grupo são menos frequentes que com a aspirina e geralmente atingem cerca de 5% a 15% dos pacientes. Tais efeitos tóxicos compreendem, principalmente, dor ou desconforto epigástrico, náusea, vômito, diarreia, azia, sensação de plenitude gastrointestinal e constipação
     • DER. OXICAM
       • PIROXICAM, ENOXICAM
         •  O piroxicam tem demonstrado atividade anti-inflamatória superior à da indometacina, do naproxeno e da fenilbutazona, e inibe a ativação dos neutrófilos. Além da ação anti-inflamatória, possui atividades analgésica e anti- pirética. A ação analgésica tem se revelado superior à do fenoprofeno, do ibuprofeno, do naproxeno e da fenilbutazona.
         •  As principais indicações clínicas do piroxicam incluem o tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota aguda e na artrite reumatoide juvenil. Sua atividade analgésica tem sido demons- trada em afecções musculoesqueléticas, na dor do pós-parto e em trau- matismos de menor intensidade que ocorrem nas práticas esportivas.
         •  Os efeitos colaterais gastrointestinais são os que ocorrem com maior frequência, atingindo 16% dos pacientes tratados.
     • INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2
       •  Os inibidores seletivos da COX-2 apresentam efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios, similares aos AINEs não seletivos, mas com reduzido efeito adverso sobre o aparelho gastrointestinal. Entretanto, os inibidores seletivos da COX-2 têm demonstrado pouco impacto sobre a agregação plaquetária, que é mediada pela COX-1, e, em resultado, os inibidores da COX-2 não oferecem o efeito cardiopro- tetor tradicionalmente observado com os salicilatos e demais inibidores não seletivos
       • NIMESULIDA, MELOXICAM
         •  A nimesulida, o etodolaco e o meloxicam pertencem à primeira geração propriamente dita dos inibidores seletivos da COX-2. A desco- berta da seletividade desses produtos foi na realidade constatada após a comercialização, em decorrência principalmente de observações clínicas e experimentais de reduzida incidência de efeitos colaterais gastrointes- tinais, constatada posteriormente através de estudos in vitro
         • DIMINUI EF. NO TGI DIMINUI EF. NOS RINS

2. OPIOIDES

   •  Foram identificadas três famílias de peptídios com precursores espe- cíficos no sistema nervoso central: as encefalinas, as endorfinas e as dinorfinas.  Todos os opioides agem ligando-se a receptores opioides específicos no SNC para produzir efeitos que imitam a ação de neurotransmissores peptídeos endógenos (p. ex., endorfinas, encefalinas e dinorfinas)
   •  Os receptores para opioides são classificados em cinco tipos: ␣ (mu), ␣␣␣␣␣␣␣␣␣␣␣␣ (delta), ␣ (sigma), e ␣␣(épsilon). Alguns desses recep- tores são subdivididos em diferentes subtipos: ␣1, ␣2, ␣1, ␣2, ␣3, ␣1, ␣2. Os receptores ␣1 e ␣3, ␣2 e ␣1, quando acionados, provocam, respecti- vamente, analgesia em nível supraespinhal e espinhal, além de deter- minados efeitos adversos dos opioides. A estimulação de receptores sigma, todavia, ocasiona alterações comportamentais como euforia, alucinações, delírio e efeitos cardíacos.
   • DISTRIBUIÇÃO DE RECEPTORES  Os sítios receptores para opioides foram isolados com técnicas de imuno-histoquímica e de autorradiografia. Uma elevada concentração de receptores está localizada no corno dorsal da medula espinhal (lâminas I e II), núcleo trigêmeo medular, tálamo, hipotálamo, substância peria- quedutal cinzenta, núcleos da rafe, na região ventral superior do bulbo e da ponte e locus coeruleus. Algumas dessas regiões estão relacionadas às vias inibitórias descendentes que modulam a transmissão do estímulo doloroso. Observa-se, também, presença de receptores nas amídalas e córtex cerebrais, no hipocampo, no núcleo caudado e globo pálido, na medula suprarrenal, nos plexos nervosos e glândulas exócrinas de estô- mago e intestino, sugerindo a participação dos opioides na regulação do comportamento motor, afetivo, neurovegetativo e neuroendócrino.
   • m1- receptores analgésicos ligados a tolerância m2- depressão rspiratória &- analgesia espinhal, e modula a tolerancia do M  K- analgesia espinhal miose e sedação
   •  Os três receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase. Eles também estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação do transmissor 
   • ANALGESIA: DESENCADEIAM A LIBERAÇÃO DE NT INIBITÓRIOS S-HT que inibe neuronios do corno dorsal e tbm liberam noraadrenalina que resulta em efeito analgesico no nivel espinhal induzem euforia e sonolencia em doses altas. CAUSAM : diminuição depressão respiratória, miose, diminui motilidade do TGI e aumenta tonus do esfincter causando constipação. liberam histamina, suspende a tosse.
   • ALTAS DOSES-> TOLERÂNCIA. ASSOCIADA A CALAFRIO, FEBRE, SUDORESE, VOMITOS.
   • AGONISTAS OPIOIDES
     • MORFINA
       • Mecanismo de ação: A morfina e outros opioides exercem seus efeitos principais interagindo estereoespecificamente com os receptores opioides nas membranas de certas células no SNC e em outras estruturas anatômicas, como o trato gastrintestinal (TGI) e a bexiga. A morfina atua também em receptores κ na lâmina I e II do corno dorsal da medula espinal. Ela diminui a liberação de substância P que modula a percepção da dor na medula espinal
       • USO CLÍNICO: analgesia euforia depressão respiratória diminui tosse miose  êmese TGI : diminui diarreia
       •  A morfina entra rapidamente nos tecidos corporais, incluindo o feto da gestante
       •  Vários efeitos adversos são comuns em toda a classe de opioides (Fig. 14.9). Com a maioria dos agonistas µ, pode ocorrer grave depressão respiratória, e a dosagem excessiva com opioide pode resultar em óbito
       • CODEINA
         • A codeína é um opioide de ocorrência natural que é um analgésico fraco em comparação com a morfina. Deve ser usada apenas para dor moderada. 
         •  A codeína é usada comumente com paracetamol para combate da dor. Ela exibe boa atividade antitussígena em doses que não causam analgesiA. Utilizada no pós cirurgico
         • OXICODONA , OXIMORFONA
           • A oxicodona é um derivado semissintético da morfina. Ela é ativa por via oral e, algumas vezes, formulada com ácido acetilsalicílico ou com paracetamol. O efeito analgésico oral é aproximadaMENTE 10X MAIS QUE CODEINA
           •  A oximorfona é um analgésico opioide semissintético. Por via parenteral, é cerca de dez vezes mais potente que a morfina. A formulação oral tem potência relativamente menor e é cerca de três vezes mais potente que a morfina oral. 
           • HIDROMORFONA HIDROCODONA
             • Hidromorfona e hidrocodona são análogos semissintéticos da morfina e da codeína, respectivamente, e ativas por via oral. A hidromorfona oral é cerca de 9 a 10 vezes mais potente do que a morfina. Ela é preferida ante a morfina em pacientes com disfunção renal devido ao menor acúmulo de metabólitos ativos
             •  A hidrocodona é a hidromorfona-metil-éter, um analgésico mais fraco que a hidromorfona, com eficácia analgésica por via oral comparável à da morfina. Esse fármaco com frequência é associado com paracetamol ou ibuprofeno para combater dor intensa. Também é usado como antitussígeno
             • FENTANILA
               • A fentanila, um opioide sintético quimicamente relacionado à meperidina, tem 100 vezes a potência analgésica da morfina, sendo utilizada na anestesia. Ela é altamente lipofílica e apresenta rápido início de ação e curta duração (15-30 min). Normalmente, é administrada por via IV, epidural ou intratecal. A fentanila é combinada com anestésicos locais para obter analgesia epidural para o parto e a dor pós-cirúrgica. Fentanila por via IV é usada na anestesia por seu efeito analgésico e sedativo
               •  A preparação transmucosa oral é utilizada no tratamento de pacientes com câncer que apresentam dor súbita e são tolerantes aos opioides. 
               • METADONA
                 • A metadona é um opioide sintético, eficaz por via oral, com potência equianalgésica variável comparada à da morfina, e a conversão entre os dois fármacos não é linear. A metadona causa menos euforia e tem duração de ação um pouco mais longa.
                 •  Além disso a metadona é antagonista no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e inibidora da captação de norepinefrina e serotonina. Assim, tem eficácia no tratamento de dor nociceptiva e neuropática.
                 • MEPERIDINA
                   • A meperidina é um opioide sintético de menor potência estruturalmente não relacionado à morfina. É usado contra dor aguda e atua primariamente como agonista κ com alguma atividade µ. A meperidina é muito lipofílica e tem efeitos anticolinérgicos, resultando em incidência elevada de delírio, comparada com outros opioides. A duração de ação é ligeiramente menor que a da morfina e outros opioides
                   •  A meperidina tem um metabólito ativo (normeperidina) excretado por via renal. A normeperidina tem ação neurotóxica significativa e pode causar delírio, hiper-reflexia, mioclonia e possivelmente convulsões. Devido à ação breve e ao potencial de toxicidade, a meperidina não deve ser usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 horas). 
                   • DIMINUI EF CONSTIPADOR E TUSSÍGENO
   • ANTAGONISTAS OPIOIDES
     • Os antagonistas opioides se ligam com alta afinidade aos receptores opioides, mas não ativam a resposta mediada pelo receptor. A administração de antagonistas opioides não produz efeitos significativos em indivíduos normais. No entanto, em pacientes dependentes de opioides, os antagonistas revertem rapidamente o efeito dos agonistas, como a morfina e outros agonistas µ totais, e precipitam os sintomas de abstinência de opioides
     • NALOXONA
       • A naloxona é utilizada para reverter o coma e a depressão respiratória causados pela dose excessiva de opioides. Ela rapidamente desloca todas as moléculas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de  reverter o efeito da dose excessiva de morfina. Dentro de 30 segundos após a injeção IV de naloxona, a depressão respiratória e o coma característicos da superdose de morfina são revertidos, reanimando o paciente e tornando-o alert
     • NALTREXONA
       • A naltrexona tem ações similares às da naloxona. Ela tem duração de ação mais longa do que a naloxona, e uma única dose oral de naltrexona bloqueia o efeito da heroína injetada por até 24 horas. A naltrexona associada à clonidina (e, algumas vezes, à buprenorfina) é usada na desintoxicação rápida de opioides