Apoptose

Apoptose

1. Processo onde células fisiologicamente indesejáveis não necrosam

   • Processo celular complexo, que desencadeia autodestruição individual
     • Não prejudica células vizinhas
       • Não há reação inflamatória
         • Seu processo envolve uma fase de controle e uma de execução

2. Morte celular:

   • Programada
   • Apoptose
   • Necrose

3. Regulação:

   • Moléculas sinalizadoras extrínsecas
     • receptores celulares específicos
       • cascata sinalizadora intracelular
         • expressão gênica da célula estimulada pelo sinal

4. Síntese de enzimas

   • Priming (iniciação)
     • Enzimas endonucleases: clivam os cromossomos em fragmentos nucleossômicos
       • Morfologia:
         • Retração celular
           • Condensação da cromatina (+ característica)
             • Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos.
               • Alterações Bioquímicas:
                 • Degradação de proteínas – ativação das capases: proteases, divididas em dois grupos (desencadeadoras e executoras); zigomênio (forma inativa das caspases) – a clivagem causa sua ativação.
                   • Decomposição do DNA – clivagem do DNA por endonuclease dependentes de Ca2+ e Mg2+;
                     • Reconhecimento fagocitário – a movimentação de alguns fosfolipídeos da camada externa, funcionando como receptores.

5. Iniciada por duas vias distintas: extrínseca (receptores (“receptores de morte”)) e intrínseca (mitocondrial);

   • Via Extrínseca:
     • Iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias células;
       • Receptores de morte são proteínas transmembrana
         • domínio extracelular de ligação ao ligante
           • Ddomínio transmembrana único e um domínio de morte intracelular (requerido pelos receptores para ativar o programa apoptótico)
             • Receptores (com domínio citoplasmático):
               • Receptores dos fatores de necrose tumoral (TNF)
                 • Proteína Fas
                   • Proteína Adaptadora FADD (proteína de domínio de morte associada a Fas)
                     • Ativação da pró-caspase 8, ativando uma cascata de caspases;
                       • Via inibida pela proteína ligante FLIP (liga-se a Pc8)
                         • assemelha-se à caspase iniciadora
                           • não possui atividade de protease,
                             • não é clivada no sítio requerido e o sinal apoptótico é bloqueado.
                               • Tais mecanismos inibidores ajudam a prevenir a ativação inapropriada da via extrínseca da apoptose.
   • Fases de ativação e execução

6. Via Intrínseca:

   • células podem ativar seus programas de apoptose de dentro da célula
     • frequentemente em resposta ao estresse, tal como o dano do DNA
       • ou em resposta a sinais de desenvolvimento
         • respostas são governadas por vias apoptóticas intrínsecas ou mitocondriais
           • dependem da liberação de proteínas mitocondriais no citosol
             • normalmente residem no espaço intermembrana dessas organelas
               • proteína-chave na via intrínseca
                 • citocromo c
                   • componente solúvel em água da cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria
                     • Quando liberada no citosol, assume uma nova função:
                       • liga-se a uma proteína adaptadora
                         • Apaf1 (fator 1 de ativação da protease apoptótica)
                           • proteínas Apaf1 no apoptossomo recrutam as proteínas caspase-9 inciadoras
                             • via intrínseca da apoptose é firmemente regulada
                               • assegurando que células cometam suicídio apenas quando for apropriado
                                 • principal classe de reguladores intracelulares:
                                   • família de proteínas Bcl2
                                     • ↑ permeabilidade mitocondrial + liberação de moléculas pró-apoptóticas (sem receptores)
                                       • Proteínas antiapoptóticas: Bcl-2 e Bcl-x, residentes na membrana da mitocôndria
                                         • Liberação e ligação de proteínas:
                                           • ▪ Citocromo c + Apaf-1, ativando a caspase-9
                                           • ▪ Fator de indução a apoptose (AIF) entra no citoplasma e neutraliza dos inibidores da apoptose
                                       • Proteínas pró-apoptóticas: Bak, Bax (principais proteínas efetoras)
                             • Cada proteína Apaf1 contém um domínio de recrutamento da caspase (CARD)
                               • esses são agrupados acima do eixo central do apoptossoma