CUERPOS CETÓNICOS

CUERPOS CETÓNICOS

1. Los cuerpos cetónicos se producen mediante la oxidación de ácidos grasos en el hígado como fuente de energía en condiciones limitantes de glucosa

   • Se acumulan en la sangre en condiciones de ayuno y diabetes descontrolada

2. Metabolismo

   • Cetogénesis
     • Ácidos grasos van desde el tejido adiposo hacia el hígado gracias a la acción del glucagón
       • La cetogénesis ocurre en el hígado y aumenta a medida que la disponibilidad de oxalacetato se vuelve limitada
       • Los acidos grasos se oxidan en la mitocondria de los hepatocitos al ser transportados por la CPT-1 (carnitina aciltransferasa 1)
         • Esta oxidación forma acetil coenzima A (AcCoA), luego esta es convertida en acetoacetil CoA por la 3-cetotiolasa.
           • el acetoacetil CoA es convertido en HMG CoA por acción de la HMG CoA sintasa
             • El HMG CoA se escinde y produce acetoacetato (AA), primer cuerpo cetónico
               • Si el AA se reduce, se forma 3-β-hidroxibutirato (BHB), segundo cuerpo cetónico. Si AA de descarboxila, se produce acetona, tercer cuerpo cetónico
                 • la acetona de secreta a través de la orina, las otras cetonas las usan los tejidos extrahepáticos en la cetólisis
         • La enzima LCAD está implicada en la oxidación de estos ácidos grasos
       • El glucagón disminuye los niveles de succinil-CoA y la succinilación de HMGCS2, lo que contribuye a activar la cetogénesis
     • La cetogénesis tambien puede ser impulsada por el acetil-CoA derivado del catabolismo de aminoácidos como la lisina, la fenilalanina, la tirosina, el triptófano, la leucina y la isoleucina
   • cetólisis
     • Después de formadas en el hígado, las cetonas salen a la circulación y se dirigen a otros tejidos
       • El transportador de membrana de los cuerpos cetónicos y por lo tanto de su absorción es el MCT1, que es activado en condiciones de ayuno
         • El AA se vuelve acetoacetil CoA en presencia de succinil-CoA:3 oxoácido CoA transferasa (SCOT), que luego se convierte en AcCoA
           • AcCoA (acetil CoA) se utiliza para la producción de energía (ATP) mediante el metabolismo oxidativo en el TCA (ciclo de Krebs)
           • La capacidad cetolítica de los tejidos depende de su actividad SCOT, el corazón y el riñón son los órganos que tienen una mayor actividad de esta

3. Hipercetonemia

   • afección con niveles sanguíneos elevados de cuerpos cetónicos: puede producirse por el ayuno, dietas cetogénicas y diabetes tipo I
     • Elevadas concentraciones de cuerpos cetónicos pueden producir daños celulares
       • Se induce el estrés oxidativo al regular positivamente las NADPH oxidasas, que activan la vía MAPK y NF-κB, implicadas en el desarrollo de enfermedades vasculares y aterosclerosis
       • Inducen resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo II, además, los niveles elevados de ácidos grasos en plasma deterioran la utilización de la glucosa
     • Los pacientes diabéticos no sólo tienen mayor producción de cetonas, sino que tambien tienen problemas para eliminarlas debido a la falta de insulina
     • Está relacionada con la promoción de factores proinflamatorios
       • los cuerpos cetónicos juegan un papel en la activación de macrófagos y linfocitos, la liberación de citocinas y la perturbación de las células endoteliales, dañándolas
     • Puede provocar daño hepático
       • En diabéticos , la administración de insulina puede causar una sobreproducción de glucógeno hepático (hepatomegalia)
       • Desarrollo de hígado graso no alcohólico
     • Asociada con deterioro de la funcion neuronal
       • el daño en el endotelio capilar puede producir edemas cerebrales
         • Por un aumento de las moléculas de adhesión ICAM-1

4. Regulación

   • transcripcional
     • Está mediada por PPAR-alfa
       • Es el factor de transcripcion principal responsable de la inducción de los genes necesarios para el transporte, captación y oxidación de ácidos grasos, asi como para la biosíntesis e importación de cuerpos cetónicos:
         • Es un receptor nuclear cuyos ligandos son los acidos grados. La transcripción génica se activa cuando ocurre la formación de este complejo, además de la union del RXR al PPRE (proliferador de peroxisoma)
       • activa genes que codifican para: proteína de unión a ácidos grasos (FABP), carnitina palmitoiltransferasa 1A (CPT1A), acil-CoA oxidasa peroxisomal, acil-CoA deshidrogenasas de cadena media y larga mitocondriales (LCAD, MCAD) y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial (HMGCS2).
         • La actividad de HMGCS2 está regulada por acetilación y succinilación
       • Estimulado por la lipólisis
       • regula la expresión del FGF21 (factor de crecimiento de fibroblastos) que induce la cetogénesis y la lipólisis
   • bioquímica
     • La tasa de cetogénesis depende de la velocidad de sÍntesis de HMG-CoA por HMGCS2, de la cantidad de acetil-CoA producido tras la B-oxidación de los ácidos grasos
     • Como la mitocondria solo puede contener ácidos grasos de cadena de ocho o menos carbonos, la enzima encargada de cortar los ácidos grasos de cadena larga es la Carnitina palmitoiltransferasa 1A.
       • Esta enzima es bloqueada por la Malonil-CoA
   • hormonal
     • su formación es inhibida por hormonas anabólicas como la Insulina
       • La insulina bloquea la lipólisis y promueve la absorción y oxidación de glucosa
     • Su formación es estimulada por hormonas catabólicas como el glucagón, las catecolaminas, el cortisol, la GH y las hormonas tiroideas
       • Todas estimulan la lipólisis, la liberación e ácidos grasos libres y su transporte al hígado

5. Señalización celular

   • AMPK
     • Responde a las deficiencias energéticas (ayuno)
       • Estimula el catabolismo (lipólisis) y la cetogénesis al activar PPAR-alfa y PGC-1alfa
         • control metabólico
   • mTORC1
     • Bloquea PPAR-alfa e induce procesos anabólicos (síntesis de lípidos y proteínas)
     • Es inhibido por AMPK

6. En el cerebro

   • En él, la cetólisis representa entre el 60% y el 70% del suministro de energía durante la inanición (en especial del BHB ) por lo que los cuerpos son un sustrato muy importante para este órgano
   • Sólo los astrocitos son capaces de oxidar ácidos grasos para producir cuerpos cetónicos en el ayuno, sin embargo la principal fuente de estos sustratos energéticos sigue siendo el hígado

7. Cetosis

   • fisiológicas: los niveles de cetonas no son peligrosos
     • Ayuno
       • En este estado, la cetogénesis ayuda a mantener las demandas de energía del cerebro y otros órganos vitales
     • Dieta cetogénica
       • Dieta caracterizada por un alto consumo de grasas y un bajo consumo de carbohidratos
         • Su propósito es usar fuentes de energía distintas a la glucosa ya que las cetonas son una fuente de combustible más eficiente (+energía por unidad de O2). Es usada por/en:
           • atletas
             • para mejorar el rendimiento en entrenamientos de resistencia (corredores y ciclistas): los cuerpos cetónicos pueden reducir la dependencia de la utilización de glucosa y ahorrar reservas de glucógeno endógeno, además e aumentar la recuperación después del ejercicio al facilitar la reposición de glucógeno muscular
           • pacientes con epilepsia refractaria
             • al activar PPAR-alfa que tiene efectos anticonvulsivos
           • para tratar las deficiencias del transportador GLUT1 y piruvato deshidrogenasa
           • tratamiento de algunos cánceres: linfoma, melanoma, neuroblastoma, riñón y tiroides
             • Las células tumorales no pueden usar cetonas, así que dependen de la glucosa. Las dietas cetogénicas pueden prevenir el crecimiento y la supervivencia de estas células
           • tramientos de enfermedades neurodegenerativas como el alzheimer y el parkinson
             • Los trigliceridos de cadena media que hacen parte de esta dieta mejoran el rendimiento de la memoria en pacientes con alzheimer
       • La ingesta prolongada de estas dietas se ha relacionado con cálculos renales, cálculos biliares, enzimas hepáticas elevadas e incluso la muerte, Las complejidades a corto plazo pueden ser: deshidratación, trastornos gastrointestinales, acidosis metabólica, etc.
   • Patológicas: producción excesiva de cetonas o problemas en su eliminación. puede producir cetoacidosis ya que las cetonas son ácidos orgánicos
     • Vía de cetólisis alterada
       • Déficit de SCOT y acetoacetil CoA tiolasa
     • Consumo excesivo de alcohol: hay aumento de NADH que favorece la conversión de AC a cetonas
     • Diabetes: la cetosis se produce debido a la falta de insulina (sobretodo en pacientes diabéticos tipo I)
       • cetoacidosis diabética