HIV

HIV

1. Estrutura

   • Envelope
     • GP120
       • Uma glicoproteína que reconhece o receptor da célula
     • GP41
       • Está logo abaixo da GP120
   • Matriz
     • Estrutura proteica logo abaixo do envelope
   • Capsídeo
     • Estrutura que protege o genoma viral
       • Duas fitas de RNA simples
   • Transcriptase Reversa
     • Enzima que realiza um processo de transcrição ao contrário em relação ao padrão celular
       • DNA a partir de RNA
   • Protease
     • uma enzima envolvida na hidrólise de ligações peptídicas
   • Integrase
     • Liga sua informação genética na da célula hospedeira que infecta.

2. Gênero: Lentivírus

3. Família: Retroviridae

   • Transcrição Reversa

4. INFECÇÃO

   • Adsorção
     • GP120
       • Liga aos receptores CD4 e os de químiocinas
         • Receptores de químiocinas
           • CCR5
             • Macrófagos e DC
           • CXCR4
             • TCD4+
         • GP120 irá sofrer uma mudança conformacional
           • GP41
             • Expõe os peptídeos de fusão
               • Penetração
                 • O HIV entra com o seu capsídeo
                 • Desnudamento
                   • Remoção do capsídeo e exposição do genoma viral no citosol
                   • Síntese
                     • Transcrição de RNA em DNA, pela TRANSCRIPTASE REVERSA
                       • O DNA será integrado pela INTEGRASE, ao genoma da célula (PROVÍRUS)
                         • Síntese dos componentes virais
                     • Montagem e Maturação
                       • A clivagem de polipeptídeos virais é feita pela PROTEASE VIRAL, que ocorre MONTAGEM
                         • Ocorre o acumulo dos produtos virais próximos a membrana plasmática da célula
                       • Liberação
                         • Logo depois há a saída (BUDDING OFF) do vírus que leva consigo a membrana celular
                           • A membrana celular se tornará o envelope do vírus, contendo os GP120 e GP41
               • Esses peptídeos iram penetrar a membrana
                 • O envelope viral e a membrana da célula iram se fundir
   • FASES DA INFECÇÃO
     • Infecção Aguda
       • Alta viremia e queda considerável de TCD4+
         • Depleção de TCD4 é maior no intestino do que no sangue
           • Enteropatia pelo HIV
             • Decorre de lesão das células intestinais pelo vírus, mas também pela diminuição de tecido linfoide e por alterações imunológicas locais.
               • modificações da mucosa intestinal
             • Má absorção de água e nutrientes
               • Diarreia
               • Dor
     • Assintomática
       • Latência clínica - baixa atividade imunológica e estabilidade das TCD4+
         • TCD4+ cai ao longo do tempo
     • Sintomática
       • (2-3 anos) elevação da viremia - sujeito a infecções oportunistas: toxoplasmose, candidiase, pneumonia, herpes
     • AIDS
       • Alta viremia e baixissima quantidade de TCD4+ (contagem de TCD4+ menor que 200 cél/ul, alta viremia, neoplasias, falência renal, degeneração do sistema nervoso central, infecções oportunistas graves

5. EFEITOS DELETÉRIOS DO HIV SOBRE O TCD4+

   • DIRETOS
     • Instabilidade de membrana
       • Constante perda de membrana leva a alterações no fluxo de íons
     • Síntese de proteínas virais
       • interfere a síntese de proteínas essenciais para a célula
     • Expressão de GP120 e GP41 na superfície celular
       • Faz com que vários linfócitos se agrupem, formando sincícios (Massa multinucleada de citoplasma, sem separação em células
   • INDIRETOS
     • Sinapse Imunológica
       • O HIV pode ser passado entre duas células
         • A DC ao apresentar algum antígeno ao TCD4, pode passar o HIV
     • Alvo de resposta imunológica
       • As TCD8+ irá matar as TCD4+ infectadas
     • Opsonização
       • Os Linfócitos B em contato com o antígeno do HIV, irá produzir anti-HIV não funcional
         • Se o anticorpo for IGG, o SISTEMA COMPLEMENTO será ativado, formando o MAC e destruindo a célula infectada
       • Acarretará a citotoxicidade celular dependente de anticorpo mediada por células NK, que dreganula a célula TCD4+ infectada
   • Existe mais algum modo de morte das células TCD4+ pela infecção do HIV?
     • Trabalho científico
       • Dissecando como as células TCD4 são perdidas durante a infecão (tradução)
         • Sistema in vitro de CULTURA DE AGREGADO LINFÓIDE HUMANO (HLAC), formando com tonsíla humana fresca ou técido de baço
           • TCD4 Permissivas
             • 5% dessas das TCD4+ tornaram-se produtivamente infectadas com o vírus
               • Quando o vírus infecta um TCD4 ativada e, portanto, permissiva
                 • Infecção viral produtiva
                   • Célula morre por APOPTOSE mediada por CASPASE-3
           • TCD4 Não Permissivas
             • 95% das TCD4 agonizantes são TCD4 não permissivas em repouso (infecção abortiva)
               • Se o vírus infectar uma célula não permissiva em repouso, ocorre INFECÇÃO ABORTIVA, levando do acumulo de transcritos de DNA viral citosólico incompleto que são detectados por IFI16 (sensor citosólico de DNA)
                 • Infecção Abortiva
                   • Este sensor se reúne em um inflamassoma onde a caspase-1 é ativada, que por sua vez desencadeia a PIROPTOSE uma forma altamente inflamatória de morte celular programada
   • Depleção de TCD4 maior no intestino que no sangue

6. ANTICORPOS

   • Anti-GP120
     • A presença de anti-GP120 não deveria impedir a ligação com o CD4 e impedir a entrada do vírus na célula?
       • Uma região da GP120, chamada V3 Loop, é altamente variável
         • Vírus isolados do mesmo paciente em diferentes dias apresentam variações no V3 Loop
           • Além disso, região da GP120 importantes para a ligação com CD4 devem estar menos expostas ao sistema imunológico
   • Anti-GP41
   • Anti-P24
   • São encontrados em pacientes com HIV
     • Não são fundamentais no controle da doença
   • Janela Imunológica
     • É o intervalo entre a infecção pelo vírus e a possibilidade de detecção de anticorpos anti-HIV no sangue do paciente
       • 2 - 8 semanas
         • Exame feito antes desse período podem fornecer resultado falso-negativo
   • Soroconversão
     • Momento em que o paciente começa a produzir quantidades detectáveis de anticorpos anti-HIV

7. TRATAMENTO

   • Efeitos adversos
     • Hepatotoxicidade (Principal)
     • Neuropatia periférica
     • Toxicidade mitocondrial
     • Hipersensibilidade
     • Alterações lipídicas e glicêmicas
   • TARV
     • Indicado para todos os pacientes com HIV
     • Meta: reconstituição imune
     • Início sem interrupção
       • Evita resistência aos fármacos
   • Início do tratamento
     • No Brasil
       • Lamivudina + Tenofovir + Dolutegravir
   • Síndrome de reconstituição imune
     • Piora paradoxal após início da TARV
     • Elevação de TCD4
     • Modificar TARV
   • Principais antirretrovirais
     • Inibidores de integrase
       • Dolutegravir
         • bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano
     • Inibidores de entrada
       • Maraviroque
         • impedem o HIV de entrar nas células
           • Inibidor de CCR-5, bloqueia o receptor de CCR-5
     • Inibidores de proteases
       • Atazanavir, ritonavir
         • impedem que a protease ative certas proteínas no interior dos vírus recém-produzidos.
     • Inibidores da transcriptase reversa
       • Análogos de nucelosídeos: Lamivudina, Maraviroque tenofovir
         • Inibem a enzima transcriptase por incorporação à cadeia de DNA do vírus tornando-a defeituosa e impedindo sua duplicação.
       • Não análogos de nucleosídeos: Efavirenz, nevirapina
         • Agem via inibição direta, ligando-se diretamente e de forma não competitiva à enzima numa região próxima do local de ligação do substrato para os nucleosídeos.
   • P R O F I L A X I A P Ó S-E X P O S I Ç Ã O A O H I V
     • Indicação
       • 1- Tipo de exposição
         • Membranas Mucosas
         • Percutânea
         • Pele não íntegra
         • Mordedura com sangue
       • 2- Tipo de material biológico
         • Leite Materno
         • Fluidos Vaginais
         • Sêmen
         • Sangue
         • Líquido Amniótico
       • 3- Tempo entre exposição e atendimento
         • Menor que 72 horas
       • 4- Status sorológico da pessoa exposta
         • Se teste rápido não reagente
     • Esquema antirretroviral
       • Esquema preferencial: (menor) Efeitos adversos (menor) Interações medicamentosas (maior) Barreira genética
       • Por 28 dias
       • Comprimido coformulado: TDF 300mg + 3TC 300mg (1 comprimido VO 1x/dia)
       • Caso não haja coformulação: TDF 300mg (1 comprimido VO 1x/dia) + 3TC 150mg (2 comprimidos VO 1x/dia)
       • + Comprimido DTG 50mg (1 comprimido VO 1x/dia)
     • TDF: tenofovir; 3TC lamivudina; DTG: dolutegravir

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