Mecanismos de accion antimicrobianos

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Flashcards on Mecanismos de accion antimicrobianos, created by Lizbeth Maldonado on 07/04/2020.
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Inhibidores de la fase citoplásmica En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindi fosfatoN-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido uridindifosfato-N-acetilmura´mico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina. En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la cicloserina.
Fosfomicina Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis).
Cicloserina Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alaninD-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad solo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea
Inhibidores de la fase de transporte de precursores En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador lipídico tomara a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará atravesar la membrana citoplásmica. Se trata de un fosfolípidos de 55 átomos de carbono, el undecaprenil fosfato.
Bacitracina Este antibiótico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile. Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su desfosforilación, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales de disacarido-pentapeptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la pared en formación
Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano En esta etapa tienen su acción los glucopéptidos y los b-lactamicos
Mureidomicinas su analogía estructural con el precursor disacárido pentapéptido, se unen competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando el transporte de los precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen derivados de uso clínico
Glucopéptidos actúa en un paso previo al de los b-lactamicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al transportador lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared celular El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que solo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes
Polimixinas Son antibióticos polipeptídicos, cíclicos y policationicos, con una cadena de acido graso unido al péptido y se comportan como detergentes catiónicos. . La mayor presencia de fosfolípidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que éstas sean más sensibles que las grampositivas a la acción de estos agentes. Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia
Antibióticos activos en la membrana citoplásmica La membrana citoplásmica es vital para todas las células, ya que interviene activamente en los procesos de difusión y transporte activo, y de esta forma controla la composición del medio interno celular.
Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsión activa o las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en terapia. se unen irreversiblemente a algunas b-lactamasas, protegiendo de su acción a los antibióticos beta-lactamicos. El sulbactam, además, es activo frente a A. baumannii
Daptomicina Actúa en la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas, sin entrar en la célula, y se produce una rápida despolarización de la membrana con alteración del potencial eléctrico y salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la síntesis proteica y de ácidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana
Ionoforos y formadores de poros Los ionoforos son antibióticos polipeptídicos cíclicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tienen una estructura circular peculiar, es hidrofóbica en el exterior e hidrofílica o polar en el interior Los antibióticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los ionoforos, son cadenas lineales de aminoácidos (polipéptidos acíclicos) con un mecanismo de acción distinto.
Inhibidores de la fase de activación En las bacterias, el primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina, es decir, la síntesis proteica se inicia con la formación del complejo formilmetionil-ARNt que reconocerá el codón de iniciación AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina).
Antibióticos inhibidores de la síntesis proteica En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unión para los antimicrobianos (p. ej., determinados nucleótidos para las oxazolidinonas, algunas proteínas S para las tetraciclinas o proteínas L para el cloranfenicol). La mayoría de los antibióticos de este grupo tienen actividad bacteriostática, aunque los aminoglucósidos se comportan como bactericidas
Inhibidores del inicio de la síntesis proteica El ARNm dispone de un codón específico para la fijación del ARNt que porta el aminoácido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de iniciación de la síntesis de proteínas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se fijan los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el péptido en formación y donde se ubicara´ el formilmetionil-ARNt que inicia la cadena peptídica. En esta fase de inicio de la síntesis actúan las oxazolidinonas y los aminoglucósidos
Mupirocina Su acción es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicación tópica, puede tener también alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. aureus
Oxazolidinonas Las oxazolidinonas inhiben la síntesis proteica en una diana distinta a la de otros antimicrobianos. Se fijan a la subunidad 50S, en un lugar de fijación distinto al del cloranfenicol y lincosaminas, inhibiendo la formación del complejo de iniciación 70S. No inhibe la formación del complejo N-formilmetionina-ARN-T, ni la elongación, ni la terminación de la síntesis proteica. In vitro, haciendo pases sucesivos de S. aureus y enterococo en placas con gradiente de moléculas, es difícil inducir la aparición de mutantes resistentes.
Linezolid es bacteriostático frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la práctica totalidad de las bacterias gramnegativas.
Aminoglucósidos Los aminoglucósidos (AMG) actúan a nivel de la subunidad 30S del ARN ribosomal contribuyendo a la inhibición de la traslocación peptídica. Este mecanismo les suele porporcionar una acción bactericida frente a un gran número de bacilos gramnegativos
Tetraciclinas El compuesto más usado es la doxiciclina, y en España también están disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina. Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibióticos de amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son también activas frente a micobacterias atípicas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos
Glicilciclinas Son compuestos sintéticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales está comercializada la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de acción aunque se unen al ribosoma con una afinidad 5 veces superior que la minociclina23. Además, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplásmica y alteran su permeabilidad.
Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribosoma Una vez iniciada la síntesis proteica, el proceso continúa con la incorporación de nuevos aminoácidos al locus A, donde reconocerán los codones internos del ARNm a través de los nucleótidos complementarios del ARNt que porta el aminoácido. Esta fase se ve bloqueada por antibióticos bacteriostáticos como las tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas.
Inhibidores de la elongación Una vez que el ARNt que porta un aminoácido se ha fijado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, cataliza la Unión entre el aminoácido incorporado y el ultimo aminoácido del péptido en formación (locus P), proceso denominado transpeptidación,
Anfenicoles Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas.
Lincosamidas Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. También es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macrólidos y las estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana
Estreptograminas También llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipéptido cíclico (estreptogramina grupo B)27. Ambos compuestos actúan sinérgicamente de forma bactericida, bloqueando la acción de la peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal representante es la asociación quinupristina-dalfopristina en proporción 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y también frente a algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.)
Acido fusıdico Puede comportarse como bacteriostático o bactericida según´ n la concentración y el microorganismo. Es de espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque también puede ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum
Macrólidos y Cetolidos Inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt.1 Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa
Rifamicinas La rifampicina, derivado semisintético de la rifamicina B, es el antibiótico representativo de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp
Quinolonas Los antibióticos de tipo quinolona se dirigen hacia la girasa de DNA y la topoisomerasa IV bacterianas, para muchas bacterias grampositivas (como S. aureus), la topoisomerasa IV es la actividad primaria inhibida por las quinolonas, en cambio para muchas bacterias gramnegativas (como E. coli) la girasa de DNA es el blanco primario de la quinolona.
Antibióticos que actúan en el metabolismo o la estructura de los ácidos nucleicos Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actúan en enzimas que participan en los procesos de transcripción y replicación, y los nitroimidazoles y nitrofuranos que actúan directamente sobre el ADN, dañándolo. Por lo general, los antibióticos de este grupo no son particularmente selectivos en su acción y comportan cierta toxicidad para las células eucarióticas
Nitroimidazoles Tienen actividad frente a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaerofílicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli)
Nitrofuranos La nitrofurantoína es el antibiótico representativo de este grupo y se usa como antiséptico urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma bacteriano para generar derivados tóxicos que dañan el ADN por un mecanismo no bien conocido. También parecen interferir con la síntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codon-anticodon
Sulfamidas, diaminopirimidinas Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de acido dihidropteroico del ácido fólico. Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que obtienen ácido fólico de la dieta. De este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, sulfadiazina, sulfacetamida, etc.
Bloqueo de la síntesis de factores metabólicos La síntesis de ácido tetrahidrofolico se obtiene a partir de una molécula de pteridina y de ácido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el ácido dihidropteroico. Posteriormente, por adición de ácido glutámico se forma el ácido dihidrofolico (ácido fólico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el ácido tetrahidrofolico (ácido folınico).
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