ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DEL SNA, SEÑALIZACIÓN Y TRANSDUCCIÓN INTERCELULAR (1)

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (1)
1. GENERALIDADES (1)
  1. El sistema nervioso autónomo (SNA), junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales.
  2. El sistema endocrino envía señales a tejidos objetivo mediante concentraciones variables de hormonas transportadas en la sangre mientras que el sistema nervioso ejerce sus efectos mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a lo largo de fibras nerviosas que terminan en las células efectoras, las cuales responden de forma específica a la liberación de sustancias neuromediadoras.
    1. Los fármacos que producen su efecto terapéutico se conocen como fármacos autónomos.
2. El SNA se divide en dos subsistemas:
  1. SNS (Sistemas nervioso simpático): Empieza en la mitad de la medula espinal hacia la célula objetivo, cuando se activa este sistema ocasiona muchos cambios en el cuerpo para lidiar con situaciones peligrosas además se activan las glándulas sudoríparas que se encuentran en la piel para producir sudor lo que refresca el cuerpo y así incrementa su habilidad de moverse más rápido y más lejos. (3)
    1. SNP (Sistemas nervioso parasimpático): Empieza en el tronco encefálico o en parte baja de la medula espinal hacia la célula objetivo. Cuando este sistema se activa ocasiona muchos cambios en e l cuerpo que son muy importante para la homeostasis y el mantenimiento del cuerpo en situaciones que no son amenazantes, además se activan las glándulas salivales que producen saliva en la boca, útil en la digestión. (3)
SISTEMA NERVIOSO (1)
1. El sistema nervioso tiene dos divisiones anatómicas: el sistema nervioso central(SNC), que abarca el cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico, que incluye neuronas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal.
2. El sistema nervioso periférico se subdivide en eferente y aferente. Las neuronas eferentes transportan señales que se alejan del cerebro y la médula espinal hacia los tejidos periféricos y las neuronas aferentes llevan información desde la periferia hacia el SNC.
  1. A. Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso (1)
    1. La porción eferente del sistema nervioso periférico se clasifica en dos subdivisiones funcionales mayores: el sistema nervioso somático y el SNA . El SNA, a la inversa, regula los requerimientos cotidianos de funciones corporales vitales sin la participación consciente de la mente.
  2. B. Anatomía del sistema nervioso autónomo (1)
    1. 1. Neuronas eferentes: el SNA transporta impulsos nerviosos del SNC a los órganos efectores a través de dos tipos de neuronas eferentes: las neuronas pregangliónicas y las neuronas posgangliónicas. Las neuronas pregangliónicas emergen del tronco encefálico o médula espinal y forman una conexión sináptica en los ganglios. Los ganglios funcionan como estaciones repetidoras entre la neurona pregangliónica y posgangliónica.
      1. 2. Neuronas aferentes: las neuronas aferentes del SNA son importantes en la regulación de reflejos de este sistema para enviar una señal y así influya sobre la rama eferente del sistema de modo que responda.
        3. Neuronas simpáticas: A nivel anatómico, las neuronas simpáticas y parasimpáticas se originan en el SNC y emergen de dos regiones diferentes de la médula espinal. Las neuronas pregangliónicas forman sinapsis y dos cadenas de ganglios similares a cordones. Las neuronas pregangliónicas son cortas, los axones de las neuronas posgangliónicas se extienden de los ganglios a los tejidos que inervan y regulan, las ramificaciones permiten que una neurona pregangliónica interactúe con muchas neuronas posgangliónicas.
        4. Neuronas parasimpáticas: las fibras pregangliónicas parasimpáticas surgen de los pares craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (vago), así como de la región sacra (S2 a S4) de la médula espinal y forman sinapsis en los ganglios cerca o sobre los órganos efectores. Así, en contraste con el sistema simpático, las fibras pregangliónicas son largas y las posgangliónicas son cortas, con los ganglios cerca o dentro del órgano inervado.
        5. Neuronas entéricas: el sistema nervioso entérico es la tercera división del SNA. En un grupo de fibras nerviosas que inervan las vías gastrointestinales, páncreas y vesícula biliar y constituye el “cerebro del intestino”. Este sistema funciona de forma independiente del SNC y controla la motilidad, las secreciones exocrinas y endocrinas y microcirculación de las vías gastrointestinales. Está modulado tanto por el sistema nervioso simpático como por el parasimpático.
  3. C. Funciones del sistema nervioso simpático (1)
    1. La división simpática es responsable de ajustarse en respuesta a situaciones de estrés, como traumatismos, miedo, hipoglucemia, frío y ejercicio.
      1. 1. Efectos de la estimulación de la división simpática: el efecto es un aumento en la frecuencia cardiaca y presión arterial, movilización de las reservas de energía y aumento en el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos y el corazón al tiempo que se desvía la sangre de la piel y los órganos internos. La estimulación simpática resulta en la dilatación de las pupilas y los bronquiolos. También reduce la motilidad gastrointestinal y afecta la función de la vejiga y los órganos sexuales.
        2. Respuesta de lucha o huida: los cambios experimentados por el cuerpo durante emergencias se conocen como la respuesta de “lucha o huida”. Estas reacciones son desencadenadas tanto por activación simpática directa de los órganos efectores como por la estimulación de la médula suprarrenal para liberar epinefrina y menores cantidades de norepinefrina.
        Aunque el sistema nervioso simpático no es esencial para la supervivencia, es esencial para preparar al cuerpo en el manejo de situaciones inciertas y estímulos inesperados.
  4. D. Funciones del sistema nervioso parasimpático (1)
    1. La división parasimpática participa en el mantenimiento de la homeostasia dentro del cuerpo. Mantiene las funciones corporales esenciales, como la digestión y la eliminación.
    2. La división parasimpática suele actuar para oponerse o equilibrar las acciones de la división simpática.Las fibras parasimpáticas que inervan órganos específicos como los intestinos, el corazón o el ojo se activan por separado y el sistema afecta a estos órganos de forma individual.
      1. Bibliografía:
        1. Whalen, K. Radhakrishan, R. Field, C. (2019). Farmacología (Lippincotts Illustrated Reviews) ED. 7º. Philadelphia: WOLTERS KLUWER.
        2. Daniel G. Liliana C. Diana C. Intoxicación por organofosforados. [Internet]. 2010 [Consultado 15 Ene 2021]. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/med/v18n1/v18n1a09.pdf
        3. KhanAcademyEspañol. Sistema nervioso autónomo. [video en internet]. Youtube. 4 de Diciembre de 2019. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en https://www.youtube.com/watch?v=5VgZLghxOSk&feature=youtu.be
        4. Medicina & Bioquímica.RECEPTORES ADRENÉRGICOS Y COLINÉRGICOS. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=1&v=kic-rvw4TIQ&feature=youtu.be
        5. SalusPlay. Introducción a la farmacología del sistema nervioso autónomo SNA. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=1&v=kic-rvw4TIQ&feature=youtu.behttps://www.youtube.com/watch?v=VjPrVxH5_1U&feature=youtu.be.
        6. SalusPlay. Fármacos agonistas colinérgicos. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=4&v=qFytOolbuL4&feature=youtu.beDisponible en
        7. SalusPlay. Fármacos antagonistas muscarinos. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=4&v=6BO6XN668g0&feature=youtu.be
        8. SalusPlay. Fármacos agonistas simpáticos. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=5&v=E5BfaM33eOE&feature=youtu.be
        9. SalusPlay. Fármacos antagonistas simpáticos. [video en internet]. Youtube. [citado 15 de Enero de 2021]. Disponible en: https://www.youtube.com/watch?t=3&v=9J1WvhJ44TE&feature=youtu.be
  5. E. Función del SNC en el control de las funciones autónomas (1)
    1. El SNA requiere de alimentación sensorial de las estructuras periféricas para proporcionar información sobre el estado actual del cuerpo. Esta retroalimentación proviene de torrentes de impulsos aferentes, que viajan a los centros de integración en el SNC, como el hipotálamo, la médula oblongada y la médula espinal. Estos centros responden a los estímulos al emitir impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo.
      1. 1. Arcos reflejos: la mayoría de los impulsos aferentes se traducen de forma involuntaria en respuestas reflejas. Los arcos reflejos del SNA abarcan un grupo sensorial (aferente) y un grupo motor (eferente o efector).
        2. Emociones y el SNA: los estímulos que evocan emociones fuertes, como la rabia, el miedo y el placer, pueden modificar las actividades del sistema nervioso autónomo.
  6. F. Inervación por el sistema nervioso autónomo (1)
    1. 1. Inervación dual: la mayoría de los órganos están inervados por ambas divisiones del SNA. La inervación parasimpática vagal hace más lenta la frecuencia cardiaca y la inervación simpática la aumenta.
      1. 2. Inervación simpática: algunos órganos efectores como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las glándulas sudoríparas reciben inervación solo del sistema simpático.
  7. G. Sistema nervioso somático (1)
    1. El sistema nervioso somático eferente difiere del SNA en que una sola neurona motora mielinizada, que se origina en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético sin mediación de los ganglios. Las respuestas en la división somática por lo general son más rápidas que aquellas en el sistema nervioso autónomo.
  8. H. Resumen de las diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos y motores (1)
    1. El sistema nervioso simpático está ampliamente distribuido, inervando prácticamente todos los sistemas efectores en el cuerpo. La distribución de la división parasimpática es más limitada. Las fibras pregangliónicas simpáticas tienen una influencia mucho más amplia que las fibras parasimpáticas. El sistema nervioso somático inerva los músculos esqueléticos. El axón de la neurona motora somática está muy ramificado y cada rama inerva una sola fibra muscular. La falta de ganglios y la mielinización de los nervios motores permiten una respuesta rápida por el sistema nervioso somático.
SEÑALIZACIÓN QUÍMICA ENTRE CÉLULAS (1)
1. Además de la neurotransmisión, otro tipo de señalización química incluye la secreción de hormonas y la liberación de mediadores locales.
  1. A. Hormonas: Las células endocrinas especializadas secretan hormonas hacia el torrente sanguíneo a través del cuerpo ejerciendo sus efectos sobre células blanco.
    1. B. Mediadores locales: La mayoría de las células secretan sustancias químicas que actúan a nivel local sobre las células en el ambiente inmediato. Estas señales químicas se destruyen con rapidez y no entran a la sangre. Ejemplos: histamina y las prostaglandinas.
      1. C. Neurotransmisores: La comunicación entre células nerviosas y órganos efectores ocurre a través de la liberación de neurotransmisores desde las terminales nerviosas. La liberación es desencadenada por la llegada de un potencial de acción en la terminación nerviosa, lo que conduce a despolarización.
        Un aumento en el Ca2+ extracelular inicia la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y libera sus contenidos. Los neurotransmisores se difunden rápidamente a lo largo de la hendidura sináptica, o espacio (sinapsis) entre las neuronas y se combinan con receptores específicos en la célula postsináptica (blanco).
        1. Receptores de membrana: Todos los neurotransmisores y la mayoría de las hormonas y mediadores locales son demasiado hidrofílicos para penetrar las bicapas lipídicas de las membranas plasmáticas de las células blanco. En lugar de ello, su señal está mediada por la unión a receptores específicos en la superficie celular de los órganos objetivo.
        2. Tipos de neurotransmisores: Aunque se han identificado más de 50 moléculas de señal en el sistema nervioso, norepinefrina, acetilcolina, dopamina, entre otras., están afectados más a menudo en las acciones de fármacos con utilidad terapéutica. Cada una de estas señales químicas se une a una familia específica de receptores.
        3. Acetilcolina: Las fibras nerviosas autónomas pueden dividirse en dos grupos con base en el tipo de neurotransmisor liberado. Si la transmisión está mediada por acetilcolina, la neurona se denomina colinérgica.
        La acetilcolina media la transmisión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios autónomos en los sistemas nerviosos tanto simpático como parasimpático. La transmisión de los nervios posgangliónicos autónomos a los órganos efectores en el sistema parasimpático y unos cuantos órganos del sistema simpático, también incluye la liberación de acetilcolina.
        4. Norepinefrina y epinefrina: Cuando norepinefrina es el neurotransmisor, la fibra se denomina adrenérgica. En el sistema simpático, norepinefrina media la transmisión de los impulsos nerviosos de los nervios posgangliónicos autónomos a los órganos efectores. Epinefrina secretada por la médula suprarrenal (no las neuronas simpáticas) también actúa como un mensajero químico en los órganos efectores.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LAS CÉLULAS EFECTORAS (1)
1. La unión de las señales químicas a los receptores activa los procesos enzimáticos dentro de la membrana celular que a la larga resulta en una respuesta celular.
  1. Un neurotransmisor puede considerarse como una señal y un receptor como un detector de señal y transductor. Los receptores en las células efectoras del SNA se clasifican como adrenérgicos o colinérgicos con base en los neurotransmisores o las hormonas que los unen.
    1. Los receptores colinérgicos se subdividen en nicotínicos o muscarínicos. Todos los receptores adrenérgicos y receptores muscarínicos colinérgicos son receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos). Los receptores metabotrópicos median los efectos de los ligandos al activar un sistema de segundo mensajero en el interior de la célula.
2. INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS (2)
  1. Los compuestos organofosforados son ésteres del ácido fosfórico y de sus derivados, que comparten como característica farmacológica la acción de inhibir enzimas con actividad esterásica, más específicamente de la acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas, lo que genera una acumulación de acetilcolina y como consecuencia se altera el funcionamiento del impulso nervioso.
    1. Estos compuestos son liposolubles y volátiles, características que facilitan su absorción; su toxicidad es variable y los efectos farmacológicos varían de acuerdo al grado de toxicidad y vía de entrada en el organismo.
      1. El cuadro de intoxicación por organofosforados genera un espectro de signos y síntomas característico, conocido como síndrome colinérgico, y se lo reconoce principalmente por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora.
  2. Plaguicidas (2)
    1. Es una sustancia o mezcla de substancias destinadas a prevenir, destruir o controlar cualquier plaga, incluyendo vectores de enfermedad humana o animal. En Colombia, los plaguicidas son utilizados ampliamente en diferentes campos, principalmente en la agricultura para mejorar la calidad y la cantidad de los alimentos, a nivel doméstico para eliminar insectos y a nivel de la salud pública, para el control de vectores transmisores de enfermedades.
  3. Clasificación de los Plaguicidas (2)
    1. Estas sustancias se pueden clasificar según su toxicidad, su naturaleza química o su función.
      1. Clasificación según toxicidad: para su clasificación se tiene en cuenta la dosis letal 50 (DL50), la cual se define como la cantidad de una sustancia que al ser suministrada a animales de experimentación mata al 50% de esa. Se establece que los envases y empaques de plaguicidas deben llevar una banda del color que identifique la categoría toxicológica del contenido así: Categoría I = roja, II = amarilla, III = azul y IV = verde.
    2. Clasificación según su naturaleza química: pueden ser de origen natural, hasta totalmente sintéticos.
    3. Clasificación según su función: pueden ser insecticidas, fungicidas, herbicidas y rodenticidas.
      1. Insecticidas: • Organoclorados: endrín, aldrín, DDT, lindano, toxafeno. • Organofosforados: paratión, clorpyrifos, diazinon, diclorvos, malation, dimetoato. • Carbamatos: aldicarb, carbofuran, propoxur, carbaril. • Piretrinas y piretroides: resmetrina, bioresmetrina, aletrina. • Otros: ivermectina.
        Fungicidas: • Sales de cobre: oxicloruro de cobre y sulfato de cobre. • Derivados de la ftalimida: captafol. • Dinitrofenoles: dinitro-orto-cresol. • Dithiocarbamatos: maneb, zineb, mancozeb.
        Herbicidas: • Bipiridilos: paraquat, diquat. • Glifosato.
        Rodenticidas: • Inorgánicos: sulfato de tálio, anhídrido arsenioso, fosfuro de aluminio, fosfuro de zinc. • Orgánicos: anticoagulantes: cumarinas (Warfarina).
  4. Epidemiología (2)
    1. Los reportes de la organización mundial de la salud (OMS) muestran que anualmente a nivel mundial, hay aproximadamente un millón de intoxicaciones accidentales y dos millones de intoxicaciones provocadas (suicidios) con insecticidas, de las cuales aproximadamente 200.000 terminan en la muerte.
      1. Según un estudio realizado en diferentes países de Centroamérica, se estima que 3% de los trabajadores agrícolas que están expuestos a los plaguicidas sufren cada año una intoxicación aguda.
        Estudios epidemiológicos realizados a nivel mundial han encontrado relación entre la exposición pre y postnatal a pesticidas con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer en niños, muerte fetal, retardo del crecimiento intrauterino, nacimientos pretérminos y defectos al nacimiento.
  5. Fisiopatología (2)
    1. Absorción de los organofosforados: pueden penetrar al organismo por inhalación, ingestión y a través de la piel intacta, debido a su alta liposolubilidad y volatilidad.
      1. Metabolismo: una vez absorbidos y distribuidos en el organismo, los plaguicidas organofosforados son metabolizados de acuerdo con la familia a la que pertenezca el compuesto, principalmente en el hígado. Los organofosforados sufren una serie de transformaciones químicas, para ser excretados a nivel renal.
        Mecanismo de acción: los organofosforados desarrollan su toxicidad a través de la fosforilación de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Los pesticidas organofosforados reaccionan con la zona esterásica de la enzima colinesterasa formando una unión estable que si no se rompe mediante el tratamiento, se hace irreversible, quedando la enzima inhabilitada para su función normal.
        La pérdida de la función enzimática permite la acumulación de acetilcolina en las uniones colinérgicas neuroefectoras, en las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autónomos y en el sistema nervioso central.
        La acetilcolina es un neurotransmisor que interactúa con dos tipos de receptores postsinápticos (nicotínicos y muscarínicos). Una vez es liberada y ha interactuado con su receptor, la acetilcolina es destruida mediante la acción de la enzima acetilcolinesterasa, la cual reacciona con el neurotransmisor hidrolizándolo y produciendo colina y ácido acético, que entran al pool metabólico presináptico para ser utilizados nuevamente.
  6. Manifestaciones clínicas (2)
    1. Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres cuadros clínicos: la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y una neurotoxicidad tardía.
      1. El cuadro de intoxicación aguda genera signos y síntomas denominados síndrome colinérgico, debido a la excesiva estimulación de los receptores de acetilcolina, y se caracteriza por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora.
        El síndrome Intermedio aparece posterior a los efectos agudos, se caracteriza por debilidad de los músculos proximales de las extremidades, flexores del cuello, lengua, faringe y músculos respiratorios. Sólo ocurre en pacientes con inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa.
        La neuropatía retardada se presenta con los compuestos que contienen flúor. Los posibles mecanismos fisiopatológicos para su aparición son la inhibición de una enzima axonal conocida como esterasa neurotóxica (NTE) del sistema nervioso y el incremento del Ca 2+ intracelular. Afecta a los músculos dístales de las extremidades que se manifiesta con debilidad ascendente pero de predominio distal, ataxia, hipotrofia muscular, hiporreflexia en miembros inferiores, calambres, parestesias, dolor neuropático, e hipoestesia.
        En niños se ha demostrado que la intoxicación por organofosforados puede producir trastornos del desarrollo psicomotor, con alteración de las pruebas neuroconductuales.
  7. Diagnóstico (2)
    1. El diagnóstico inicial se realiza con la historia clínica, mediante la sospecha o certeza de la exposición al tóxico, la vía de absorción y un cuadro clínico compatible. La confirmación debe realizarse mediante la medición de la actividad de la colinesterasa cuyos niveles varían de un individuo a otro.
      1. La actividad de la colinesterasa plasmática también puede estar disminuida en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis, otras enfermedades hepáticas y en consumidores de drogas.
        Existen cuatro tipos de métodos para detección de la actividad de la colinesterasa: el electrométrico, el colorimétrico, el cinético y el tintométrico. Los valores normales de colinesterasa en sangre total se han determinado entre 91-64 opH/hora (14,21).
        Los valores que se han establecido para determinar la severidad de la intoxicación por el método de laboratorio de Mitchell son: Actividad de la enzima mayor al 75%: Normal. • Actividad de la enzima entre 50% - 75%: intoxicación leve. • Actividad de la enzima entre 25 – 50%: intoxicación moderada. • Actividad de la enzima menor al 25%: intoxicación grave.
        Para la identificación de complicaciones se deben realizar otros examenes tales como el hemograma, la sedimentación globular neutrofilia, el ionograma completo, medición del pH y gases arteriales, BUN y creatinina, AST, ALT, Bilirrubinas y FA, amilasas séricas; Rx de tórax y/o broncoaspiración y un electrocardiograma.
  8. Tratamiento (2)
    1. Evaluación inicial y manejo de urgencias
      1. El tratamiento inicial debe enfocarse a asegurar la permeabilidad de la vía aérea y la adecuada función cardiovascular. En estos pacientes es esencial una adecuada aspiración de secreciones. Se debe realizar una descontaminación adecuada según la vía de entrada del tóxico.
      2. En los casos de intoxicación por vía cutánea el paciente debe ser lavado con abundante agua y jabón tomando las precauciones necesarias para evitar intoxicación. En cuanto al lavado gástrico es recomendado solamente en pacientes en quienes se sospeche la presencia de restos tóxicos en el estómago o en pacientes con intubación orotraqueal para minimizar el riesgo de broncoaspiración.
  9. Manejo Específico (2)
    1. Atropina: se utiliza para el manejo de los efectos muscarínicos por competición de receptores con la acetilcolina. La dosis inicial es de 1a 5 mg IV (niños 0,02 a 0,05 mg/kg), evaluando la respuesta a intervalos de cinco a diez minutos, buscando como guía terapéutica la aparición de signos de atropinización.
      1. En pacientes con intoxicaciones severas, posteriormente se puede requerir un goteo contínuo de atropina entre 0,01 y 0,08 mg/kg/h que deberá retirarse gradualmente para evitar bradiarritmias
        Oximas: actúan mediante la reactivación de la colinesterasa eliminando su grupo fosfato. Idealmente deben ser empleadas en las primeras seis horas para evitar la unión irreversible entre el tóxico y la colinesterasa.
        • Las oximas más empleada es la pralidoxima (amp 1g/20 ml) a una dosis de 25 a 50 mg/kg (1 a 2 g), diluido en 100 cc de solución salina 0,9% para pasar en 30 minutos. • Seguido de una infusión continua a 8 mg/ kg/h por 24 horas.
        La terapia temprana con oximas durante las primeras 24 horas de la intoxicación aguda por organofosforados, ha demostrado una disminución en la incidencia del síndrome intermedio y una recuperación más rápida de los efectos a nivel del sistema nervioso central.
        Sulfato de magnesio: la administración de este medicamento a una dosis de 4 g/día, se relaciona con una disminución en el número de días de hospitalización y en la rata de mortalidad, cuando se instaura en forma temprana.
  10. Manejo de complicaciones (2)
    1. Si se presentan convulsiones la primera elección son las benzodiacepinas a dosis usuales. En caso de síndrome intermedio, se debe realizar intubación orotraqueal y traslado a UCI. Se debe realizar monitorización electrocardiográfica para el manejo específico de las arritmias.
  11. Pronóstico (2)
    1. La mortalidad en intoxicaciones agudas por organofosforados está entre el 3 y 20%. Se debe tener en cuenta la administración del tratamiento adecuado, pues la recuperación en los 2-4 primeros días es un indicativo de un buen pronóstico.
  12. Conclusiones (2)
    1. Los cuadros de intoxicación con organofosforados constituyen un serio problema de salud pública en diversas partes del mundo. Se debe tener en cuenta la prevención de las intoxicaciones, se puede lograr con educación sobre el manejo de estas sustancias y la promoción de uso de elementos de protección.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS Y COLINÉRGICOS (4)
1. Los receptores adrenérgicos son activados por las catecolaminas (adrenalina o epinefrina y noradrenalina) y se encuentran asociados a la proteína G y se subdividen en: adrenérgicos alfa y adrenérgicos beta.
2. Los receptores colinérgicos dependen de la acetilcolina y se subdividen en nicotínicos y muscarínicos.
3. Proteína G: Es un tras ductor de señal es decir que va a llevar mensajes desde un receptor hasta la proteína que sea efectora de esa señal, además puede ser monoméricas compuestas de una sola subunidad y heterotriméricas que poseen 3 sub unidades: alfa, beta y gama. Estas proteínas se encuentran acaldas a la membrana celular.
  1. La subunidad alfa está unida a GDP que es la porción alfa en estado inactivo, pero pasa a un estado activo cuando esa subunidad tiene afinidad por GTP y se separa a la porción alfa GTP que va activar cascadas de señalización celular.
4. Clases de proteínas G Existe una porción A que a su vez se subdivide en: -Gsa con efector adenil ciclasa. -Gia con efector adenil ciclasa y canales de K+. -Gqacon efector fosfolipasa C.
  1. RECEPTORES ADRENÉRGICOS
    1. Receptor alfa: interactúa con adrenalina y noradrenalina.
      1. Receptor a1: Activan la fosfolipasa C aumentando el IP3 y Ca+2. Su principal acción es la contracción de músculos lisos.
      2. Receptor a2: Inactivan la Adenil ciclasa , lo que disminuye el MPc a abre canales Na/k. Se estimulan la fosolipasa y aumenta el Ca+. También participa en la contracción muscular.
    2. Receptores beta: Interaccionan con adrenalina y noradrenalina.
      1. Receptores B1: Son los que predominan en el corazón y favorece el inotropismo y cronotropismo cardíaco, aumenta la adenil ciclasa aumenta el AMPc aumenta PKA lo que provoca almacenamiento de calcio intracelular.
      2. Receptores B2 y B3: igual mecanismo que B1 pero en diferentes localizaciones.
5. Función general de los receptores adrenérgicos
  1. La noradrenalina o epinefrina participa como señalizador que al unirse al receptor B1, la proteína G produce una activación de la Adenil ciclasa, y esa a su vez la proteiquinasa y favorece de los cationes al interior de la célula provocando la despolarización.
  2. RECEPTORES COLINÉRGICOS: también llamados receptores de acetil colina, son receptores de tipo ionotropicos, son activados por el acetil colina, además disminuyen la contracción del corazón (inotropismo) y disminuyen la frecuencia del corazón (cronotropismo).
    1. Se dividen en:
      1. Receptores nicotínicos: es un receptor ionotrópico y ejerce una respuesta rápida. Receptores muscarínicos: es un receptor metabotrópico acoplado a proteína G.
    2. Función general de los receptores colinérgicos (control parasimpático)
      1. Cuando se activa el receptor muscarínico la proteína G produce un bloqueo de los canales de calcio, la proteína G activa la apertura de potasio, provocando una hiperpolinización de la célula.
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (5)
1. El sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático están formados por un ganglio autónomo, una neurona preganglionar y una neurona postganglionar.
  1. Los ganglios del sistema nervioso parasimpático están localizados cerca de los órganos efectores por lo que habitualmente en este sistema la neurona preganglionar es larga y la posganglionar es corta, lo contrario de lo que ocurre en el sistema nervioso simpático.
    1. El neurotransmisor de la neurona preganglionar es la acetilcolina en ambos sistemas, sin embargo, el neurotransmisor de la neurona posganglionar es también la acetilcolina en el sistema nervioso parasimpático y las catecolaminas, adrenalina, noradrenalina y dopamina en el caso del sistema nervioso simpático.
      1. La acetilcolina es degradada principalmente por la acetilcolinesterasa que es una diana farmacológica importante para algunos fármacos como inhibidores de la acetilcolinesterasa, y en menor medida por la butilcolinesterasa que están distribuidas ampliamente por todo el organismo.
      2. Los fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo pueden ser estimulantes agonistas o bloqueantes antagonistas de cualquiera de los dos sistemas, por lo general los fármacos agonistas producirán efectos similares a los de la estimulación fisiológica de cada sistema, mientras que los antagonistas tenderán a producir los efectos opuestos.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS (6)
1. Se trata de fármacos que estimulan los receptores colinérgicos muscarínicos y en menor medida los nicotínicos, imitando las acciones del sistema nervioso parasimpático por ello reciben en conjunto el nombre de parasimpáticogenéticos.
  1. La farmacología del sistema parasimpático se centra en la acción de la acetilcolina dado que la acetilcolina tiene muchas funciones fisiológicas importantes las aplicaciones terapéuticas de estos fármacos.
    1. Hay dos clases principales de fármacos parasimpáticomiméticos los agonistas directos de los receptores muscarínicos y nicotínicos y los agonistas indirectos o inhibidores de la ACE.
      1. Los agonistas muscarínicos directos se emplean en el diagnóstico del asma y para producir contracción pupilar, mientras que los nicotínicos se emplean como bloqueantes neuromusculares.
        Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan la concentración de acetilcolina al impedir su degradación. Son de especial utilidad en enfermedades de la unión neuromuscular que causan debilidad muscular como en la miastenia grave y para revertir el efecto producido por los fármacos bloqueantes neuromusculares.
        Estos fármacos aplicados de forma tópica en el ojo disminuyen la presión intraocular, y sobre el sistema gastrointestinal aumentan la motilidad y la secreción de saliva y ácido gástrico. Se utilizan para tratar la intoxicación por anticolinérgicos. También se utilizan en enfermedades degenerativas como el alzheimer el parkinson y discapacidades cognitivas.
        Con las dosis adecuadas estos compuestos generalmente se toleran bien y sus efectos adversos son llevaderos, a excepción de la Tacrina que presenta hepatotoxicidad, los efectos adversos más comunes tienen lugar en el aparato digestivo.
        Estos fármacos están contraindicados en pacientes con cardiopatía inestable o grave, epilepsia sin controlar o úlcera gastroduodenal activa.
        En cuanto a los agonistas muscarínicos directos encontramos esteres la colina como la acetilcolina, la metacolina, el carbacol y el betanecol y alcaloides como la muscarina, la pilocarpina y la cevimelina. Los ésteres de la colina son moléculas muy hidrófilas que presentan mala absorción por vía oral y pasan al sistema nervioso central con dificultad. El carbacol y el betanecol son resistentes a las colinesterasas por lo que tienen efectos más prolongados.
        Los alcaloides tienen una estructura muy variada, la mayoría son aminas terciarias que llegan bien al SNC, y algunos son aminas cuaternarias como la muscarina que no llegan fácilmente al SNC. La mayoría de los alcaloides tienen utilidad en investigación farmacológica, el más utilizado en la clínica es la pilocarpina que se utiliza para incrementar la secreción salival en los casos de xerostomía.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS (7)
1. Son fármacos que se unen al sitio del agonista y producen un bloqueo de tipo competitivo impidiendo la estimulación de los receptores tanto por la ACh endógena como por fármacos agonistas.
  1. Atropina: procede de un alcaloide natural que se encuentra que se encuentra en la planta Atropa belladona. A nivel clínico se emplea para producir midriasis, revertir la bradicardia sinusal sintomática, inhibir la salivación y secreción de mucosidades durante la cirugía y para revertir los efectos de la intoxicación por agonistas. Entre sus efectos adversos se encuentran producir agitación, confusión, insomnio, alucinaciones e hipertermia.
    1. Escopolamina: Hidrobromuro de hioscina atraviesa con facilidad la BHE y pude producir efectos centrales. Se usa para tratar la cinetósis y como antiemético. En enfermos paliativos se usa para inducir sedación leve y controlar las secreciones bucales. Alivia las náuseas inducidas por quimioterapia.
      1. Metilbromuro de escopolamina: Es una amina cuarternaria que penetra escasamente en el SNC y se emplea en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal y reducción de espasmos gastrointesitinales. El glicopirronio se utiliza para evitar la bradicardia en intervenciones quirúrgicas.
        Ipratropio y tiotropio: Son también aminas cuaternarias que se utilizan por vía inhalada como broncodilatadores, especialmente en la EPOC.
2. Otros antagonistas muscarínicos
  1. Para tratar la incontinencia urinaria y el síndrome de la vejiga hiperactiva encontramos la oxibutina, la propantelina, la terodilina, la tolterodina, la fesoteronida, la darifenacida, el trospio, y la solifenacina.
    1. También los antimuscarínicos, para tratar los temblores y la rigidez algunos como la amantadina, el biperideno, la benzatropina, la prociclidina, y el trihexifenidilo. Los antimuscarínicos está contraindicados en pacientes con glaucoma, su toxicidad es especialmente peligrosa en lactantes y niños.
      1. Cuando estos fármacos se administren por vía intravenosa debe hacerse lentamente para evitar la aparición de síntomas de intoxicación aguda. Si se administran por vía oral, es aconsejable hacerlo media hora antes para evitar las molestias digestivas y se debe indicar al paciente que ingiera pequeñas cantidades de alimentos.
FÁRMACOS AGONISTAS SIMPÁTICOS (8)
1. Son fármacos que imitan las acciones del sistema nervioso simpático mediante la actuación sobre receptores α y β. Reciben también el nombre de simpaticomiméticos.
  1. Los fármacos simpaticomiméticos pueden ser: *inespecíficos activando tanto los receptores α como los β. *específicos de algún tipo o incluso subtipo de receptor.
    1. La selectividad es relativa ya que a dosis altas o utilizados en periodos prolongados la pierden. En función de eso, estos fármacos se clasifican en: 1. AGONISTAS α y β ----- 2. AGONISTAS α ---------- 3. AGONISTAS β.
      1. AGONISTAS α y β
        Adrenalina
        Estimula los receptores α y β, sus efectos están en relación con la dosis, así, a dosis bajas presenta efectos sobre β1 y β2 y a concentraciones mayores predomina la acción α1.
        Sobre el corazón predomina la acción β, lo que produce aumento de la frecuencia cardiaca, de la velocidad de conducción y de la fuerza de contracción. A nivel vascular predomina la acción α, produciendo vasoconstricción y aumento de la presión sistólica. Sobre la musculatura lisa y en el músculo estriado presenta un predominio de acción β lo que provoca temblor.
        A nivel metabólico, predomina la acción α, produciendo hiperglucemia y aumento de ácidos grasos libres. La adrenalina no se administra por vía oral debido al alto fenómeno de primer paso que posee, lo que provoca su destrucción. Se puede administrar por vía inhalatoria, subcutánea e intravenosa.
        Metabolismo: es mediante las MAO (monoaminooxidasas) y las COMNT, siendo su vida media muy corta.
        La adrenalina, en su forma farmacéutica se denomina epinefrina y es el fármaco de elección para tratar la anafilaxia.
        Noradrenalina
        Presenta una acción principal sobre el receptor α, aunque a las dosis habituales tiene también acción β1. A nivel cardiaco producirá, en consecuencia, aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad.
        Sobre la musculatura lisa vascular produce vasoconstricción y aumento de la presión sistólica. Y se incrementa el metabolismo anaerobio, con aumento de producción de ácido láctico.
        No se puede administrar por vía oral pues se inactiva ni tampoco por vía subcutánea e intramuscular por la potente vasoconstricción que provoca. Su administración por lo tanto es por vía intravenosa exclusivamente.
        Metabolismo: es igual que la adrenalina, presentando de la misma forma una vida media muy corta. Es incompatible con bicarbonato sódico.
        La forma farmacéutica se denomina norepinefrina y se utiliza en el tratamiento de la hipotensión en pacientes con shock distributivo.
        AGONISTAS α
        Agonistas α1: aumentan la resistencia vascular periférica y producen un aumento de la presión sanguínea. Los fármacos de este tipo tienen una vida media es más prolongada. Los más representativos son: Fenilefrina, Metoxamina y Etilefrina.
        Se pueden administrar por vía oral, tópica (sobre mucosas) y por vía intravenosa. Su uso está muy extendido como descongestionantes nasales por su acción vasoconstrictora. Entre los de mayor uso están: Propilhexedrina, Nafazolina, Oximetazolina, Tetrazolina, Xilometazolina, y la propia Fenilefrina.
        La duración de su efecto es variable, así para la fenilefrina es de 4 horas, y para la Xilometazolina es de 12 horas. Su uso continuado puede producir un cuadro de sensación de quemazón, estornudos, escozor y sequedad de la mucosa nasal y el uso prolongado puede inducir atrofia de la mucosa.
        Agonistas α 2
        Estos fármacos se utilizan por su capacidad de inducir una intensa hipotensión, este efecto hipotensor que poseen es debido a una acción central más que periférica; acción centrada a nivel de los centros vasomotores del tronco cerebral, mediante una estimulación de los receptores α2 presinápticos suprimiendo el tono simpático periférico. Entre los más conocidos se encuentran: Guanfacina, Guanabenzo, Rilmenidina, y la Clonidina.
        La Clonidina es el más utilizado, es un derivado imidazolínico, que se absorbe bien por vía oral, consigue su pico máximo a las 3 a 5 horas después de su administración, disminuyendo su concentración entorno a las 23 horas. Se metaboliza en el hígado y se elimina el 65% por vía renal, cerca del 20% es eliminada por las heces (en administración oral). También se puede administrar por vía intravenosa.
        El guanabez o guanabenzo y la guanfacina son utilizados más raramente y sus efectos adversos son similares a la clonidina.
        Otro agonista α2 es la dexmedetomidina se utiliza por su capacidad de producir sedación sin inducir depresión respiratoria en pacientes sometidos a anestesia.
        Agonistas β
        La isoprenalina es una catecolamina sintética que posee acciones β1 y β2. A nivel cardiovascular producirá un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad; sin embargo a nivel vascular produce una vasodilatación. La isoprenalina se puede administrar por vía oral, por vía sublingual y por vía intravenosa.
        La dobutamina tiene un efecto global estimulante β1 con efectos inotrópicos más acusados que cronotrópicos, lo que provoca aumento de la contractilidad y del gasto cardiaco. Puede utilizarse por vía intravenosa en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca grave.
        La dopamina, además de ser el precursor de la noradrenalina, se comporta como un neurotransmisor, tanto en el sistema nervioso central como periférico. Sólo se administra por vía intravenosa y sus efectos son dependientes de la dosis.
        Los fármacos agonistas β2 adrenérgicos relajan el músculo liso bronquial y disminuyen las resistencias de las vías respiratorias produciendo intensa broncodilatación. Administrados por vía inhalatoria producen un efecto muy rápido; su administración subcutánea también consigue un efecto broncodilatador de forma rápida, sin embargo la administración oral puede retrasar el efecto máximo durante horas.
        La orciprenalina, terbutalina y salbutamol poseen como características comunes ser resistentes al metabolismo por las COMNT.
        El rimiterol, no se puede administrar por vía oral debido a que es un sustrato de las COMNT y posee un alto fenómeno de primer paso.
        El salmeterol aunque se puede administrar por vía oral, tiene un comienzo de la acción lento, presenta la vida media más larga de todos y sus efectos pueden durar hasta 12 horas.
        La ritodrina es un estimulante β2 cuya principal utilidad deriva de su capacidad de inhibir las contracciones uterinas en el embarazo pretérmino.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS SIMPÁTICOS (9)
1. Son fármacos que bloquean los receptores simpáticos a y ß, por ese motivo son llamados también simpaticolíticos. El bloqueo de la actividad simpática presenta gran utilidad clínica en algunas patologías, por lo que estos fármacos están entre los más utilizados en la práctica clínica.
2. Antagonistas α
  1. Son fármacos que bloquean los receptores a impidiendo que las catecolaminas se unan a ellos, debido a este efecto producen vasodilatación, reducción de la presión sanguínea y de las resistencias periféricas.
    1. Fenoxibenzamina: es un fármaco utilizado sobre todo en pruebas de laboratorio. Es un bloqueante irreversible de los receptores a1 y a2 inhibiendo además la captación de catecolaminas.
      1. Fentolamida: es un fármaco poco utilizado que bloquea la vasoconstricción inducida por los receptores adrenérgicos por lo que puede utilizarse en crisis hipertensivas causadas por este mecanismo, si bien existen otros fármacos que se emplean con mayor frecuencia y son más conocidos.
        La prazosina, terazosina y doxazosinan son fármacos que presentan mayor afinidad por el bloqueo de los receptores a1 que los a2 lo que reduce la resistencia vascular periférica dilatando los vasos venosos y reduciendo el retorno venoso al corazón y por lo tanto la precarga con lo que tienen poca tendencia a aumentar el gasto cardiaco y la frecuencia. Son fármacos antihipertensores.
        La yohimbina es un fármaco bloqueante selectivo de los receptores a2 que incrementa la liberación de noradrenalina con la consecuente estimulación de los receptores a1 y ß1.
3. Antagonistas ß
  1. Son fármacos antagonistas competitivos que pueden actuar sobre todos los subtipos de receptores ß, aunque algunos presentan una acción específica sobre receptores ß1 y se denominan selectivos o cardioselectivos.
    1. Labetalol y carvedilol bloquean los receptores ß1, ß2 y a1 de forma variable, Existe una presentación intravenosa de labetalol para disminuir la tensión arterial en situaciones de urgencia. El carvedilol ha demostrado eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con reducción de la presión sistólica.
      1. los bloqueantes ß, en genérico, administrados por vía oral presentan buena absorción, alcanzando concentraciones máximas entre 1 y 3 horas después de la administración. Sin embargo, la biodisponibilidad no suele ser muy buena.
        Atenolol, pindolol y bisoprolol se metabolizan en menor grado, eliminándose principalmente por vía renal. Se pueden administrar por vía IV atenolol, esmolol, metoprolol y propanolol.
        Las reacciones adversas son similares para todos ellos, la mayoría son dependientes del bloqueo ß y son una extensión predecible de sus efectos farmacológicos, así pueden provocar o facilitar la aparición de una insuficiencia cardiaca (IC).

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ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DEL SNA, SEÑALIZACIÓN Y TRANSDUCCIÓN INTERCELULAR (1)

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