naproxeno

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Propiedades.

El naproxeno es un antiinflamatorio no esteroide del grupo de los derivados del ácido propiónico; es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Se absorbe completamente cuando se administra por vía oral, el pico plasmático se alcanza a las 2h a 4h. Se absorbe también por vía rectal. La vida media plasmática es de 14h. Este tiempo puede duplicarse en los ancianos. Se elimina del organismo por metabolización hepática. Se une 99% a las proteínas plasmáticas. Atraviesa la placenta y aparece en la leche de las mujeres que amamantan en alrededor de 1% de la concentración plasmática materna.

Precauciones y advertencias.

Debe usarse con cuidado en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal. Se puede precipitar un broncospasmo en pacientes con antecedentes asmáticos o enfermedad alérgica. Anormalidades esporádicas en las pruebas de laboratorio. Disminuye la agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. Debe usarse con especial cuidado en pacientes con daño renal; debe suspenderse la indicación con depuración renal menor de 20ml/min.

Interacciones.

Hidantoínas, anticoagulantes, sulfonilureas administrados simultáneamente con naproxeno pueden aumentar la concentración sanguínea de droga libre de manera significativa. El efecto natriurético de la furosemida puede ser inhibido por el naproxeno. Inhibición renal de la depuración de litio. Al igual que otros AINE puede disminuir el efecto antihipertensivo del propanolol y otros betabloqueantes. El probenecid alarga la vida media del naproxeno. El metotrexato disminuye la secreción de naproxeno en el nivel de los túbulos renales.

Propiedades farmacológicas

En términos de peso, la potencia analgésica y antiinflamatoria del naproxeno es menor que la observada con la indometacina y mayor que la del ácido acetilsalicílico. El naproxeno se absorbe bien a través de la mucosa gastrointestinal y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 h después de administración oral; por vía rectal, estas concentraciones se logran con más lentitud. La presencia de alimento en el estómago modifica la rapidez pero no el grado de absorción. Una característica importante del naproxeno es su vida media plasmática más larga (13 h) que la de sus congéneres (ibuprofeno, fenoprofeno), lo que hace posible su aplicación a intervalos más largos. Alrededor de 99% se fija a las proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente en el organismo. Atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza por desmetilación y se elimina a través de la orina, en particular como glucurónido, así como en la lecha materna.

Mecanismo de acción

Naproxeno

Inhibe la prostaglandina sintetasa.

Interacciones

Naproxeno

Potencia toxicidad de: metotrexato.

Inhibe efecto natriurético de: furosemida.

Reduce efecto antihipertensor de: ß-bloqueantes.

Aumenta concentraciones plasmáticas de: litio, hidantoínas, anticoagulantes, sulfonamidas, digoxina.

Aumenta riesgo de I.R. con: IECA.

Concentración plasmática aumentada por: probenecid.

Riesgo de sangrado gastrointestinal con: inhibidores selectivos de la COX-2 e ISRS.

Mecanismo de acción de los AINEs

Han sido llamados eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. El ácido araquidónico se encuentra esterificado a los fosfolípidos de membrana (figura).

Fig. Mecanismo de acción de los AINEs.

Enzimas que generan ácido araquidónico (A.A.).

Cuando se produce la agresión de los tejidos por diferentes agentes, se activa la fosfolipasa A2 (FLA2); esta enzima hidroliza el enlace de éster de fosfolípidos de membrana con la liberación de A.A. (desprendido de la membrana celular. Los corticosteroides inhiben a la FLA2, lo que impide la liberación de A.A.).13

Enzimas que participan en la síntesis de prostaglandinas

La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa de endoperóxido de prostaglandina llamada comúnmente como ciclooxigenasa de ácido graso. Existen 2 isoformas de la enzima que son la COX-1 y la COX-2. La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las células, la COX-2 necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamatorias estimuladas y promueve la formación rápida y en gran escala de mediadores de la inflamación.

Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación. Pero también estos fármacos son capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinales y renal, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad terapéutica, expresando en otros términos la relación beneficio riesgo de los AINEs, que dependerá de su capacidad de bloquear en mayor o menor grado a estas formas de COX.

El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en las plaquetas a TXA2, sustancia poderosamente vasoconstrictora y agregante plaquetario, la tromboxano sintetasa es la enzima que media la formación de este mediador químico.

La PGI2 es formada también a partir de PGH2 por acción de la prostaciclina sintetasa, solamente en el nivel de los endotelios. La PGI2 tiene efectos opuestos al TXA2, ya que es vasodilatadora y antiagregante.14,15

En cambio el A.A., que es metabolizado por la lipooxigenasa (LOX), dará lugar a la producción de leucotrienos, que son sustancias hipersensibilizantes y vasoconstrictoras.

Las prostaglandinas y leucotrienos son importantes mediadores del proceso inflamatorio y serán responsables de las manifestaciones clínicas de la inflamación.

Otros posibles mecanismos de acción de los AINEs:16

Disminuyen la expresión de moléculas de adhesión celular (L-selectina) entre neutrófilos o células endoteliales.

Reestablecimiento de los ciclos normales de muerte celular programada (apoptosis). Como efecto de esto se ha observado disminución de cáncer y tamaño de pólipos adenomatosos de colon en individuos con uso crónico de AINEs.

Inhibición de la generación de especies reactivas del oxígeno (ERO).

Inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas por polimorfonucleares neutrófilos (PMN).

Inhibición de procesos asociados a la membrana celular.

- Actividades enzimáticas:

NADPH-oxidasa (neutrófilos).

Fosfolipasa C (macrófagos).

Fosforilación oxidativa.

Transporte iónico.

Metabolismo del cartílago.

Inhibición de la síntesis de glucosaminoglicanos.

Recientemente se han desarrollado inhibidores altamente selectivos de la COX-2; entre los que han sido comercializados están el Celecoxib en febrero de 1999 y recientemente el Rofecoxib, ambos autorizados por la Food and Drug Administration de EE.UU. Los Coxibs son un nuevo tipo de fármacos antiinflamatorios capaces de inhibir selectivamente COX-2, sin inhibir COX-1 en todo su espectro terapéutico. Sin embargo, vienen apareciendo reportes cada vez más frecuentes por diversos autores donde proponen que la disminución de PGI2 con capacidad antiagregante y vasodilatadora secundaria a la inhibición de COX-2, sin inhibir el TXA2 (agente plaquetario), puede afectar el equilibrio entre prostaglandinas protrombóticas y antitrombóticas, aumentando la actividad protrombótica; la conclusión a priori sería que el uso de Coxibs puede aumentar el riesgo cardiovascular, aunque esta hipótesis fisiopatológica precisa ser demostrada. Es evidente que los Coxibs constituyen un medio terapéutico indiscutible que no debe ser devaluado sin una comprobación científica contundente (anexo).

Antiinflamatorios.

Son medicamentos utilizados para el tratamiento y control del proceso Inflamatorio. Los antiinflamatorios son de dos tipos:

Antiinflamatorios Esteroides

Antiinflamatorios No Esteroides.

Los antiinflamatorios esteroides: Son fármacos corticoides, derivados del ciclo pentano perhidro fenantreno, con un excelente efecto antiinflamatorio, pero muy pobre efecto analgésico y nulo efecto antipirético.

Actúan por inhibición de la enzima Fosfolipasa A, impidiendo la formación de Acido Araquidónico a partir de Fosfolípidos.

Inhiben la síntesis de las Prostaglandinas que participan como mediadores del dolor y la inflamación, pero también inhiben la síntesis de leucotrienos, agentes quimiotácticos, esta es la razón por la cual se afirma que deprimen la acción Sistema Inmune.

Los antinflamatorios esteroides tienen otros efectos colaterales como reducción de la producción de leche de cuartos sanos cuando se usan en casos de mastitis y dada su estructura química, similar a la del Cortisol, puede provocar aborto. Ejemplos de los antiinflamatorios esteroides son la Dexametasona, la Flumetasona y la Prednisolona.

Los antiinflamatorios no esteroides AINEs: Son fármacos derivados de diferentes ácidos orgánicos, que producen un excelente efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético, sin los efectos colaterales indeseables de los esteroides.

Actúan por inhibición de la enzima Ciclooxigensa, impidiendo la formación de prostaglandinas que actúan como mediadores químicos del dolor y la inflamación.

Dado que la mayoría de AINEs no son selectivos sobre COX2, también tienen algunos efectos colaterales como trastornos gástricos y renales cuando se utilizan a dosis altas y por tiempo prolongado.

La terapia con antiinflamatorios, esteroides o no esteroides, es el manejo de la inflamación, con la intención de dar confort al animal a través del control del dolor, aunque este es un efecto secundario, al eliminar la inflamación se anula el dolor, pero esto lleva tiempo. Los antiinflamatorios esteroides, por ejemplo, no tienen un efecto analgésico inmediato.

La importancia de los AINEs es que trabajan simultáneamente en el control del dolor y de la inflamación. Entre los AINEs, existen diferencias significativas en su efecto analgésico, en función de su mecanismo de acción que es de tres tipos:

A nivel del Sistema Nervioso Central (SNC) por bloqueo de la conexión entre el Sistema Límbico y la Corteza Cerebral.

A nivel Local, por bloqueo de la Enzima LOX, por inhibición de leucotrienos que incrementan la percepción del dolor por presión interna.

A nivel Local, por bloqueo de la Enzima COX, por inhibición de la síntesis de Prostaglandina E y Prostaciclina que son mediadores químicos del dolor.