Glóbulos blancos

GLÓBULOS BLANCOS

Los leucocitos participan en la respuesta inflamatoria aguda, proceso que defiende al organismo de organismos infecciosos y mejora el impacto de la infección o morbilidad tisular. Sus pasos son:

1. Aumento de permeabilidad vascular.

2. Entrada de leucocitos activados en el tejido.

3. Activación de plaquetas.

4. Subsidencia espontánea, es decir, si los patógenos invasores fueron tratados con éxito.

Basófilos. Secretan efectores hematológicos como histaminas, que facilitan la acumulación de líquido en tejidos infectados o dañados.

Neutrófilos activados, encapsulan a las bacterias por fagocitosis y las destruyen usando enzimas hidrolíticas, ROS y péptidos antimicrobianos.

Monocitos: precursores de macrófagos fagocíticos que fagocitan células del huésped dañadas e infectadas.

Linfocitos: producen Ab protectores que se dirigen a invasores externos y los etiquetan para su eliminación.

Los leucocitos se complementan por orgánulos internos.

Los núcleos de los monocitos son muy grandes e irregulares.

Mientras que en los neutrófilos, eosinófilos y otros leucocitos polimorfonucleares, los núcleos se segmentan en lóbulos.

REGULACIÓN DE PRODUCCIÓN DE CÉLULAS BLANCAS

La mayoría de los leucocitos persisten por pocas semanas en la sangre. Excepto, los leucocitos de memoria, que pueden vivir años.

La producción de monocitos y granulocitos se produce por la formación de un progenitor mieloide común, mientras que la diferenciación de las células madre hematopoyéticas en linfocitos, se da por un progenitor linfoide común.

QUIMIOTAXIS

Proceso por el que leucocitos migran a sitios de lesión o infección en respuesta a señales químicas.

La migración fuera de la circulación se da por diapédesis, que involucra la contorsión de la célula mediada por el citoesqueleto.

DIAPÉDESIS

1. Un seudópodo se extiende entre células del epitelio.

2. Una vez ancladas al otro lado, las proteínas del citoesqueleto comprimen el contenido de la célula por proyección, que llena el extremo distal del seudópodo para formar un nuevo cuerpo celular translocado, dejando atrás los restos desinflados.

3. Ya dentro de los tejidos, la locomoción avanza por un mecanismo ameboide similar.

Los leucocitos son atraídos por factores quimiotácticos como quimiocinas, fragmento del complemento C5a, péptidos pequeños derivados de bacterias (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) y leucotrienos. Estos factores se unen a receptores superficiales de 7 dominios alfa acoplados a proteínas G. Tras su unión al ligando, se inicia una cascada de transducción de señal en las que proteínas G activan fosfolipasa C, que hidroliza fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato para producir diacilgliceroles y el segundo mensajero hidrosoluble IP3, que provoca la liberación de Ca, que aumenta el nivel de Ca citosólico.

En los neutrófilos, el Ca citosólico activa componentes del citoesqueleto de actina-miosina responsable de migración celular y secreción granular.

Diacilglicerol + Ca estimula la proteína cinasa C, que induce la translocación del citosol a la membrana plasmática dónde se fosforilan proteínas involucradas con el estallido respiratorio.

QUIMIOCINAS

Proteínas pequeñas secretadas por leucocitos para atraer neutrófilos al sitio de infección.

Se dividen en 4 clases según el número y espaciamiento de residuos de cisteína que forman los enlaces SH2 que estabilizan su conformación.

Tipo C presentan un enlace SH2 intracadena formado por un par de residuos de cisteína conservados.

Los otros 3 tipos de quimiocinas tienen un 2do enlace SH2

Tipo CC uno de sus residuos de cisteína extra está adyacente al par de residuos conservados.

Tipos CXC y CX3C las cisteínas están separadas por 1 y 3 residuos de AA intermedios, respectivamente.

Tipo CX3C la quimiocina más grande, tiene un extremo C más largo que incluye sitios de modificación covalente por glucosilación

INTEGRINAS

La diapédesis está regulada por glucoproteínas transmembrana de las familias de integrinas y selectina.

Integrinas son asociaciones no covalentes de subunidades alfa y beta que cada una contiene un segmento extracelular, transmembrana e intracelular.

El segmento extracelular se unen a proteínas de la matriz extracelular que posean secuencias Arg-Gly-Asp, mientras que los dominios intracelulares se unen a componentes del citoesqueleto como actina y vinculina.

Su capacidad para unir el exterior con el interior permite a las integrinas vincular respuestas leucocitarias con cambios en el entorno adyacente.

FAGOCITOS

Leucocitos fagocíticos reconocen y se unen a células blanco usando receptores que reconocen lipopolisacáridos bacterianos o peptidoglucanos.

Los patógenos infecciosos, se reconocen por Ab o factores del complemento que se han unido a su superficie antes.

Opsonización: etiquetar a un invasor con proteínas protectoras para facilitar el reconocimiento por leucocitos fagocíticos.

Su unión al receptor produce alteraciones en la forma del fagocito que envuelve a la célula blanco hasta que se recubre dentro de una vesícula de membrana internalizada (fagosoma o fagolisosoma) El invasor encapsulado se destruye por enzimas hidrolíticas (como lisozimas o proteasas, péptidos antimicrobianos (defensinas) y/o ROS. Las enzimas y toxinas se almacenan en vesículas citosólicas (gránulos, que contien granulocitos) que se fusionan con el fagosoma.

Tras la digestión del invasor y la absorción de sus azúcares componentes, AA, etc, el fagosoma migra a la membrana plasmática del leucocito dónde se fusiona y expulsa restos (fragmentos de proteínas, oligosacáridos, lipopolisacáridos, peptidoglicanos y polinucleótidos) que brindan una fuente de antígenos para estimular la producción de nuevos Ab.

CÉLULAS T HELPER

Absorben los restos del invasor por endocitosis para luego llevarlos a la superficie de la célula asociados a una proteína de membrana, complejo de histocompatibilidad mayor MHC, que sirve como andamio para presentar antígenos potenciales a los linfocitos circundantes en una forma que estimule la producción de nuevos Ab.

Sirven como "tableros celulares" coordinando respuesta inmune recibiendo, procesando y enviando señales desde y a otros componentes del sistema inmune.

Los 3 principales leucocitos fagocíticos son: neutrófilos, eosinófilos y macrófagos.

Los neutrófilos que son aprox. el 60% de leucocitos en la circulación fagocitan bacterinas y microorganismos pequeños como hongos.

Los eosinófilos son del 2-3% de leucocitos en sangre, ingieren microorganismos más grandes como paramecios.

Macrófagos derivan de monocitos, que son aprox. 5% de leucocitos en sangre. Los monocitos migran del torrente sanguíneo a tejidos del cuerpo dónde al recibir un estímulo, se convierten en macrófagos. La función de los macrófagos es ingerir invasores, mientras que la de monocitos es destruir células humanas que se han visto comprometidas por infección, transformación maligna o apoptosis.

Éstas células comprometidas se reconocen por la presencia de proteínas aberrantes y oligosacáridos superficiales.

LEUCOCITOS FAGOCÍTICOS USAN ROS

Los ROS usados con O2-, H2O2, OH° y HOCl (ácido hipocloroso) como arsenal químico y enzimático para destruir células ingeridas. Producir mucho NADPH por la vía de pentosas fosfato se facilita por la generación de ATP en glucólisis aerobia.

Después de la internalización de la célula encapsulada se producen ROS con O2 y electrones de NADPH​​​​​. La oleada acompañante en el consumo de O2 se llama estallido respiratorio.

FORMACIÓN DE ROS

Durante el estallido respiratorio

1. Se sintetiza superóxido por el sistema NADPH oxidasa.​​​​​​ Es un mecanismo de dos pasos, se reduce el O2 para formar O2- seguido por la dismutación espontánea del H2O2 de dos O2-

SISTEMA NADPH OXIDASA

Se compone del cytb558, heterodímero asociado a la membrana plasmática y 2 polipéptidos citosólicos de 47 y 67 kDa. Tras la activación, los polipéptidos se reclutan a la membrana dónde se asocian con el cytb558 ​​​​​​para formar el complejo activo. El desarrollo de la vía de la pentosa fosfato aumenta la fagocitosis.

La célula se protege de cualquier O2- que pueda escapar de los fagosomas por la superóxido dismutasa que convierte 2 O2- en H2O2 y O2. El H2O2 se puede usar como sustrato para la mieloperoxidasa o eliminarse por la glutatión peroxidasa o catalasa.

MIELOPEROXIDASA

Formación de ácidos hipohalosos durante el estallido respiratorio se cataliza por ésta enzima. Está presente en grandes cantidades en gránulos de neutrófilos. Utiliza H2O2 para oxidar Cl- y otros haluros para producir HOCl y otros ácidos hipohalosos.

HOCL, es el ingrediente activo del blanqueador doméstico, poderoso oxidante microbicida.

REDES DE NEUTRÓFILOS Y EOSINÓFILOS

Crean redes que ayudan a eliminar invasores más grandes atrapándolos en redes llamadas trampas extracelulares de neutrófilos o NET.

Se componen de cadenas de polinucleótidos generadas por dispersión o descondensación del ADN cromosómico de un neutrófilo. Implica la ruptura de la membrana nuclear y la alteración entre carga y carga que estabilicen la cromatina.

La enzima peptidilarginina deiminasa promueve la disolución de complejos histona-polinucleótido y cataliza la deiminación de cadenas laterales de residuos de Arg para formar residuos neutros de citrulina.

Finalmente, los neutrófilos se lisan, desatando sus NET sobre parásitos invasores para inmovilizarlos e impedir su propagación.

PROTEASAS DE FAGOCITOS

Macrófagos y otros fagocitos producen proteasas que pueden hidrolizar elastina, colágeno y proteínas de la matriz extracelular. Poca elastasa y proteínasas se filtran a tejido sano, sus acciones se regulan por antiproteinasas como alfa2-macroglobulina, que forma un complejo no covalente con proteinasas para inhibir su acción.

Niveles elevados de oxidantes clorados formados durante la inflamación pueden inclinar el equilibrio entre proteinasas y antiproteinasas a favor de las primeras. Por ejemplo, algunas proteinasas se activan por HOCl, y antiproteinasas se inactivan por ésta misma. Además de que proteínas inhibidoras se pueden degradar por proteasas.

SECRECIONES DE LEUCOCITOS

La respuesta inflamatoria e inmune requiere la acción coordinada de leucocitos y otras proteínas pequeñas, citocinas como interleucinas, interferones y quimiocinas. La mayoría de citocinas están glucosiladas. Estimulan tanto leucocitos de los que se secretan (secreción autocrina) como a otros leucocitos (secreción paracrina)

Interleucinas - IL y su nombre deriva de las células en las que se sintetizan y de las células que las secretan.

Interferones, IFN su nombre deriva de su capacidad para inhibir o interferir en la replicación de virus infectantes.

Quimiocinas atraen y activan la migración de leucocitos a su sitio de lesión o infección.

Leucocitos secretan mediadores lipídicos, eicosanoides, producidos por la oxidación del ácido araquidónico. Se dividen en leucotrienos y prostaglandinas.

Leucotrienos: tienen 3 dobles enlaces C-C conjugados y varios incorporan cisteína en su estructura.

Prostaglandinas: contiene 20 Carbonos y tienen un anillo común de 5 miembros.

Histamina, se secreta por basófilos y mastocitos activados y funciona con otros factores hematológicos como heparina y eicosanoides​​​​​​​ para mantener el flujo sanguíneo al sitio de la lesión o infección y estimular la acumulación de líquido. La inflamación resultante mejora la respuesta inmune.

LINFOCITOS

30% de los leucocitos en sangre y forman la piedra angular del sistema inmune adaptativo. Linfocitos que aún no se estimulan para producir Ig son naives.

Linfocitos B secretan anticuerpos solubles en humores corporales como en el plasma, líquido intersticial y confiere inmunidad humoral.

Los linfocitos pueden unirse directamente a invasores externos por los receptores superficiales y configurados para unir glucoproteínas bacterianas, lipopolisacáridos o peptidoglucanos.

El linfocito se activa si encuentra un antígeno asociado con el complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de otro leucocito.

Células plasmáticas como os macrófagos, neutrófilos y linfocitos fagocíticos presentan fragmentos de macromoléculas destruidas por fagocitosis

Células T citotóxicas reconocen proteínas de la superficie de células huésped como consecuencia de una infección viral o de una transformación oncogénica. Al unirse, inducen lisis de la célula blanco usando perforinas (proteínas que forman canales en la membrana plasmática) y granzimas (proteasas que imitan la acción de proteasas de catepsina que inducen la apoptosis.

Células NK son similares a la células T citotóxicas, salvo que contienen gránulos con sustancias químicas tóxicas extra que colaboran en su ataque.