Vías de señalización en el remodelamiento del músculo esquelético

Vías de señalización en el remodelamiento del músculo esquelético

1. Introducción

   • El músculo esquelético se compone por miofibras heterogeneas
     • Ayudan a mantener la postura del cuerpo y a ejecutar movimientos
     • Los músculos esqueléticos son controlados por varias vías de señalización
       • Estos mecanismos permiten al músculo cumplir sus funciones
   • Hace 45 años se demostró modifican y remodelan su fenotipo
     • El proceso de remodelación proporciona una respuesta adaptativa
       • Mantiene el equilibrio entre:
         • La demanda de trabajo contráctil
         • La capacidad del músculo para cumplir dichas demandas
   • Los estudios genéticos han permitido descubrir las vías para la remodelación muscular
     • En ratones se demostró que la expresión de la proteina fosfatasa 2B promueve la transformación de las miofibrillas

2. Propiedades de las miofibrillas

   • En el cuerpo existen varios tipos de grupos musculares
     • Los diferentes grupos musculares poseen diferencias en la dispocisión de sus miofibrillas y en aspectos bioquímicos, metabólicos y fisiolígicos
   • Diversidad de las miofibrillas
     • Aunque el músculo esqueléticos aparente ser uniforme
       • Tiene una disposición heterogénea de sus fibras
         • Las miofibrillas difieren en su función contráctil, tamaño y metabolismo
     • Tipo I
       • Son fibras de contracción lenta
         • Tiene una acción debido a la actividad de la ATPasa asociada a miocina tipo I
           • Son miofibrillas ricas en mitocondrias
           • Poseen alta resistencia a la fatiga
       • Cumplen una función importante para mantener la postura del cuerpo
         • Mantiene el tono contráctil del músculo
           • Mantienen altos niveles de calcio intracelular
     • Tipo II
       • Fibras de contracción rápida
         • Sufren fatiga rápidamente
         • Permiten contracciones breves y rápidas
       • Fibras glicolíticas
         • Movimientos que requieren velocidad y fuerza
     • En la vida embrionaria se han descrito varios subtipos de miofibrillas
     • Las propiedades de las fibras del músculo esquelético son dependientes de los patrones de estimulación
       • Frecuencias de 10-20 Hz
         • Promueven el fenotipo de fibras lentas
       • Frecuencias de 100-150 Hz
         • Promueven las fibras rápidas
   • Adaptabilidad de las miofibrillas
     • Se ha podido demostrar la habilidad del músculo esquelético para remodelarse y producir cambios fenotípicos
       • Al re-inervar fribras lentas con fibras nerviosas propias de fibras rápidas se produce un incremento de la velocidad contrátil
         • Estos estudios han concluido que los patrones de impulsos específicos son capaces de influenciar en el fenotipo y remodelamiento de las miofibrillas
       • El entrenamiento físico induce cambios en el músculo esquelético induciendo la transformación de los tipos de miofibrillas
         • Los cambios producidos se revierten al cesar el entrenamiento
     • La estimulación neuronal reprograma la expresión genética en la miofibrilla
       • Los cambios en la concentración de calcio intracelular determinan las vías de señalización para la activación y contracción muscular
         • Esto podría influenciar en la activación o represión de genes involucrados en el remodelamiento del músculo esquelético

3. Vías de señalización en el remodelamiento de miofibrillas

   • Las miofibrillas se adaptan mediante transformación y remodelamiento
     • En respuesta ante las señales fisiológicas y patológicas
       • Estos cambios están mediados por receptores en la superficie celular que activan factores de señalización
         • Desencadenan en cambios en la expresión genética
   • Factor potenciador del miocitos Tipo II (MEF2) / Deacetilasas de histonas (HDAC)
     • Factores de transcripción y factores reguladores de la miogénesis activan genes específicos
     • Cumplen un rol determinante en la transformación de miofibrillas
       • Responde a las fluctuaciones en las concentraciones de calcio
       • En humanos se ha observado que factores como el aumento de insulina, estrés osmótico y peróxido de hidrógeno y la activación de AMPK activan a MEF2D
       • Mediante experimentos en ratones se ha logrado determinar las vías de expresión génica para la modificación y atrofia de las fibras musculares

4. Importancia clínica

   • Comprender las vías de señalización que controlan el remodelamiento de las miofibrillas tiene importancia en ciertas enfermedades humanas
     • Distrofia muscular (DMD)
       • Una enfermedad debilitante que amenaza la vida
         • Causada por mutaciones en el gen de la distrofina
           • Uno de los posibles tratamientos se basa en el incremento de la utrofina
             • La activación de calcio activa los promoteres NFAT de la utrfina
           • Se ha observado que en pacientes con DMD se ven afectadas principalmente las fibras rápidas
             • Presentan cambios degenerativos
             • Las fibras lentas se preservan
             • El incremento de calcio puede ayudar al remodelamiento de las miofibrillas favoreciendo a la formación de fibras tipo I
               • El remodelamiento puede tener efectos terapéuticos en pacientes con DMD
     • Diabetes Mellitus Tipo 2 y Obesidad
       • El músculo esquelético es capta la mayor cantidad de glucosa estimulada por insulina
         • Es controlado por eventos de fosforilación
           • Trnaslocanto finalmente el transportador de glucosa 4 (GLUT4)
             • En la diabetes tipo 2 se reduce la insulina en todo el cuerpo
               • Los defectos en GLUT4 y señales de transducción de la insulina en el músculo esquelético se encuentran asociados al desarrollo de la enfermedad
                 • Probablemente por una reducción en fibras de tipo 1
                   • Tienen una mayor actividad en su capacidad de unión de insulina y actividad del receptor insulina quinasa
                 • Experimentos en ratones transgénicos sugieren un posibles estrategias terapéuticas para restablecer el balance metabólico en diabetes tipo 2
       • En la obesidad se ha observado una reducción en la capacidad oxidativa y una capacidad glicolítica incrementada en el músculo
         • La sobre expresión de PPAR en ratones sugiere que podría prevenir la obsedidad
     • Atrofia muscular
       • Se define como una reducción en el tamaño de las miofibrillas
         • Resulta en una disminución de la masa muscular total
           • Es causada por lesiones o enfermedades como la sarcopenia y la caquexia
             • Existe gran interés en comprender las vías de señalización de la atrofia muscular para el desarollo de estrategias terapéuticas
               • Experimentos en ratones han permitido descubrir vías reguladoras de la atrofia e hipertrofia muscular
                 • HA generado la hipótesis de tratar mecanismos compensatorios para mantener de manera sostenible la composición muscular
     • Esteroides anabólicos
       • El uso de andrógenos anabólicos es uno de los mecanismos utilizados para el remodelamiento muscular
         • Principalmente utilizado para incrementar la masa musuclar
           • Se ha asociado al incremento de potencia muscular y fuerza pero no ha tenido efecto en la reducción de la fatiga
             • Se ha observado un incremento en el área de la sección transversal y no en el número de miofibrillas
               • No se ha observado un remodelamiento de las fibras puesto que no se ha visto modificaciones en la proporción de fibras tipo 1 y tipo 2

5. Conclusiones

   • Durante el ejercicio se logran activar varias vías de señalización y remodelamiento muscular
     • Se han encontrado hallazg prometedores en los mecanismo de señalización en experimentos en animales, sin embargo, es necesario confirmar su similitud en humanos
       • Aunque se haya realizado avances en la comprensión de los mecanismos de regulación, los tratamientos dependerán de la capacidad de llegar a las células diana en las fibras musculares
         • El ejercicio podría compararse a tomar un medicamento que active el remodelamiento muscular por lo que es importante mantener una actividad física constante