antifúngicos

antifúngicos

1. principais classes

   • Poliênicos
     • anfotericina B
       • as anfotericinas são antibióticos antifúngicos produzidos pelos Streptomyces nodosus. Este fármaco é um polieno macrolídeo anfotérico que é quase insolúvel em água. apesar da alta toxidade, é o antifúngico utilizado em infecções sistêmicas
         • mecanismo de ação: é um antifúngico seletivo. o ergosterol é um esterol encontrado na membrana celular dos fungos, enquanto o esterol predominante das células dos mamíferos é o colesterol. a anfotericina se liga ao ergosterol e altera sua permeabilidade da célula, formando poros associados á anfotericina B na membrana celular.
           • para diminuir seus efeitos, é utilizado associando a Flucocitosina
     • Nistatina
       • antifúngico descoberto a partir do Streptomyces noursei, tem estrutura semelhante á anfotericina B, criando poros na membrana celular.
         • Por não apresentar absorção na mucosa, não é indicado no tratamento de micoses superficiais e candidíases
     • são antibióticos que ligam-se ao ergosterol na membrana fúngica formando poros. estes poros permitem a perda de proteínas, hidratos de carbono, sódio e potássio, causando a morte celular
   • Azóis
     • O mecanismo de ação ocorre pela inibição da síntese do ergosterol presente na membrana fúngica, importante para a integridade e na manutenção desta. A ação ocorre pela inibição do esterol 14-alfa-desmetilase, que tem efeito tóxico, como mostra na figura abaixo, sendo parte também do metabolismo do colesterol em celular eucarióticas humanas, que esta associada ao citocromo P-450 e irá transformar o lanosterol em ergosterol. Desencadeará como consequência alterações na fluidez e permeabilidade da membrana citoplasmática, prejudicando diretamente a captação de nutrientes, inibindo o crescimento dos fungos, e podendo levar a necrose celular
       • metabolização predominante hepática
       • 2 grupos
         • imidazóis- usados para uso sistêmico ou tópico para o tratamento de micoses. ex: miconazol, clotrimazol, cetoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol
         • triazólicos- como por exemplo: Fluconazol, itraconazol, voriconazol, ravuconazol e posaconazol
           • Clotrimazol é de uso tópico, uma vez que na forma sistêmica apresenta altos níveis de toxicidade é excelente para o tratamento de Candida albicans e usado também para o tratamento de vulvovaginites de origem fúngica, dermatomicoses e infecções oculares
           • O voriconazol foi produzido recentemente e apresenta boa tolerabilidade pelos pacientes imunodebilitados no tratamento de micoses invasivas e sistêmicas
           • O fluconazol tem excelente penetrabilidade no líquor, utilizado no tratamento de criptococose meníngea
       • Os antifúngicos azóis são utilizados no tratamento de micoses superficiais, mucocutâneas e sistêmicas, ocasionadas por leveduras ou fungos filamentosos
   • Alilaminas
     • inibem a enzima esqualeno epoxidase, diminuindo a concentração de ergosterol. o aumento dos níveis dessa enzima leva a diminuição da permeabilidade celular e desorganização celular, impedindo o crescimento do fungo
     • A terbinafina é o principal agente desse grupo para o uso clínico. A margem de segurança é elevada, pois ela não inibe o sistema do citocromo P450, sendo mais seletiva que os derivados do grupo azol, como o cetoconazol, apresentando baixa interação entre os fármacos. este medicamento pode ser usado por via tópica ou oral em infecções superficiais ou sistêmicas
   • Equinocandinas
     • tem em sua estrutura química hexapeptídeos cíclicos ligados em uma cadeia lateral de ácido graxo, tendo 229 como alvo a parede celular, inibindo a síntese de beta (1,3) glucana, resultando assim em um desequilíbrio osmótico prejudicando o microrganismo. A distribuição de proteínas e hidratos de carbono estão relacionados à parede celular e aos processos osmose e de lise, pois é nela que o antifúngico vai agir inibindo a síntese de glucanas pela inativação da enzima 1,3-beta-glucana. A falta da glucana na parede celular deixa-o fraco e incapaz de suportar o stress osmótico, levando assim a morte. Pertencem a esse grupo: Caspofungina, Anidufungina, Micafungina. Agem em diversas leveduras e fungos filamentosos, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais
   • Fluocitosina
     • A flucitosina penetra com facilidade na célula fúngica por intermédio da citocina aminase e em seguida será convertida em 5- fluororacil considerado um falso nucleotídeo, como mostra na figura abaixo. Este por sua vez, inibe a enzima timidilato sintetase, que é o componente essencial do DNA, ausente nas células eucarióticas humanas e por isso apresenta poucos efeitos colaterais.
       • Utilizada no tratamento de micoses sistêmicas e criptococose meníngea, associada à AB. A flucitosina demonstra grande desempenho no combate ao Cryptococcus neoformans, a Candida sp, a Cladosporium sp, a Phialophora sp

2. principais agentes etiológicos

   • cândida
     • Diferentes espécies de Candida podem causar quadros de fungemia, a saber: Candida glabrata (Torulopsis glabrata), Candida tropicalis; Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida guilliemondii, Candida lusitaniae, Candida lipolytica, Candida kefyr, Candida inconspicua, Candida norvergensis e Candida catenulata. Um grupo europeu realizou na década de 90 um estudo multicêntrico e, por análise univariada, concluiram ser C. glabrata, a espécie associada à maior taxa de mortalidade e que óbito estava relacionado com maior idade e severidade da doença de base do paciente.
       • O gênero Candida é, sem dúvida o mais importante mas, existem outras leveduras no ambiente hospitalar, tanto em vegetais, ar atmosférico e água, quanto na pele e no trato gastrointestinal dos pacientes e funcionários, que podem causar quadros infecciosos. Os principais gêneros são Pichia sp (Hansenula sp), Rhodotorula sp e Trichosporon sp.
   • Fungos filamentosos presentes no meio ambiente hospitalar, também podem causar infecção em pacientes suscetíveis. O gênero Aspergillus sp (Aspergillus terreus, A. fumigatus, A. flavus e A. niger) é o mais citado na literatura como fungo oportunista, especialmente em pacientes transplantados de medula óssea e neutropênicos. A inalação de esporos é a via mais comum de transmissão e os surtos de aspergilose são associados a reformas e construções, dentro e ao redor de hospitais. Doença pulmonar e, mais raramente, sinusite, são as manifestações de aspergilose. Outros gêneros, tais como Fusarium sp, Acremonium sp e Penicillium sp são capazes de causar formas localizadas ou disseminadas de infecção hospitalar. Estes gêneros que são dispersos pelo ar atmosférico, pertencem ao grupo dos hialohifomicetos, pois têm hifas hialinas e septadas. Outros grupos de fungos filamentosos, como zigomicetos (Rhizopus sp, Mucor sp), caracterizados por hifas não-septadas (cenocíticas) e alguns feo-hifomicetos