FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA

1. DISTRIBUIÇÃO

   • o que é
     • caracterizada como a passagem do fármaco da corrente sanguínea para órgãos e tecidos
   • após a administração a tendência do fármaco é seguir em direção ao líquido intersticial e ao meio intracelular
   • Fatores ligados ao organismo que podem influenciar
     • genética
     • alterações nos níveis proteicos
     • estados fisiológicos especiais (gravidez)
     • patologias
     • idade do paciente
     • alterações no fluxo sanguíneo e quantidade total de água
   • Fatores dependentes da droga
     • lipossulubilidade e do grau de ionização da droga
     • tamanho da molécula ou complexo droga - proteína
     • pH local
     • vascularização do tecido
     • carga elétrica
       • fármacos ionizados tem dificuldade em atravessar o endotélio vascular
     • estabilidade química
       • formas instáveis quimicamente podem ser biotransformadas em produtos de baixa permeabilidade capilar
     • pH e pKa
       • afetam diretamente o grau de ionização dos fármacos
     • afinidade a proteínas plasmáticas
       • a taxa de ligação a proteínas determina quanto de fármaco vai permanecer livre e quando de fármaco vai permanecer ligado
   • velocidade em que ocorre é função de
     • fluxo sanguíneo
     • das características do leito capilar
     • das propriedades físico-químicas do fármaco
   • ligação proteica
     • como o fármaco encontra-se na corrente sanguínea ?
       • livre
       • ligada a proteínas plasmáticas (fração de reserva)
         • ligação reversível
           • quando a fração livre é utilizada, esta (fração reserva) vai sendo disponibilizada
             • este processo ocorre devido as frações livres e ligadas estarem sempre em equilíbrio dinâmico
         • taxa de ligação varia com o fármaco
           • grau de ligação depende de :
             • afinidade entre fármaco e a proteína
             • concentração sanguínea do fármaco e concentração plasmática da proteína
         • Porque fração de reserva ?
           • por que proteínas não atravessam o endotélio vascular, assim os fármacos ligados a proteínas não permeiam pela membrana endotelial, ficando retidas na corrente sanguínea
         • quais ligações estão envolvidas entre os fármacos e proteínas plasmáticas?
           • iônica (fraca)
           • eletrostáticas
           • hidrofóbicas
           • hidrogênio
           • dipolo induzido
         • principais tipos de proteínas plasmáticas
           • alfa-1-glicoproteína ácida
             • ligam - se preferencialmente à fármacos básicos
           • albumina
             • ligam-se preferencialmente à fármacos de natureza ácida
             • está na forma aniônica em pH plasmático
             • possui primariamente dois sítios de ligação para união de fármacos
               • pode ocorrer competição entre fármacos oie este sítio de ligação

2. ABSORÇÃO

   • o que é
     • passagem do fármaco do local de administração até o sangue
   • Como ocorre:
     • transporte ativo
       • via proteína carreadora
     • transporte passivo
       • diferença de concentração
     • difusão
       • via poros
   • biodisponibilidade
     • o que é
       • quantidade de fármaco disponível no organismo para exercer efeito terapêutico
     • como calcular
       • taxa de absorção de 40% -> dos 40% - 99% se liga às proteínas plasmáticas
     • fatores dependentes
       • velocidade e magnitude de absorção da droga
       • fração de droga absorvida após metabolização
   • fatores envolvidos
     • solubilidade
       • é necessário o fármaco ser lipossolúvel para ser absorvido com facilidade, porém com alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em soluções aquosas
     • estabilidade química
       • alguns fármacos são instáveis no pH gástrico, outros são destruídos por enzimas digestivas
     • concentração
       • soluções concentradas são absorvidos mais rapidamente
     • formas farmacêuticas
     • fluxo sanguíneo local
       • o aumento do fluxo sanguíneo potencializa a velocidade de absorção
     • propriedades fisico-químicas (grau de ionização, pH, etc)
     • Vias de administração
       • curiosidade
         • No caso de administração intravenosa o medicamento é depositado direto na corrente sanguínea (não participa do processo de absorção, somente distribuição)

3. METABOLISMO

   • o que é
     • Consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, aí passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido
       • A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, mediadas por enzimas, que convertem o fármaco em um composto diferente do originalmente administrado
   • Principal órgão
     • fígado
   • Demais órgãos
     • Rins, pulmões, intestino, pele.
   • É necessária para transformar as substâncias mais polares, mais hidrossolúveis para serem facilmente eliminadas pelos rins
   • Envolvem uma série de reações químicas dependentes das enzimas hepáticas
     • Pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza um derivado com real possibilidade de ser excretado
       • Nessa segunda circunstância, a primeira reação é preparatória, produzindo um composto intermediário que ainda deverá sofrer nova reação, gerando-se ao final um metabólito ativo ou inativo
         • Após a fase I pode se originar metabólitos ativos ou inativos
           • Após a fase II, a grande maioria dos fármacos estão inativado
   • Esse processo geralmente inativa o fármaco
     • Algumas vezes originam-se metabólitos ativos
       • ou até mais agudos que o fármaco administrado, denominados assim pró-fármaco
     • A biotransformação é, para esses fármacos, sinônimo de eliminação
   • Reações de fase II
     • As enzimas desta fase adicionam grupamentos nos fármacos a fim de torná-los mais hidrofílicos
     • Síntese de produtos conjugados com substratos endógenos
     • Ocorre fixação covalente às drogas de grupos: acetil, metil, sulfato, glutationa e outros
     • Resultam normalmente em compostos inativos
     • Reações mediadas por transferases
       • sulfotransferases: sulfato
       • Metil Transferase: Metil
       • N Acetil Transferase: Acetil
       • Glutationa S Transferase: Glutationa
       • UDP - glicuronosil transferase: ácido glicurônico
   • Reações de fase I
     • Propriedades
       • As enzimas do sistema citocromo P450 oxidam principalmente grupamentos que contém carbono e oxigênio
         • Enzimas de maior atividade de metabolização
     • Convertem a droga original em um metabólito mais polar
     • Podem formar compostos ativos (mais comum) ou inativos
     • Preparam a droga para sofrer reações de fase II
     • OXIDAÇÃO
       • CYP1, CYP2, CYP2D e CYP3ª
       • Sistema de Monooxigenases Citocromo P450 (CYP)
       • Superfamília de enzimas microssomais (74CYP)
       • Responsáveis por metabolizar 50% dos fármacos disponíveis na terapêutica
   • Após as fases I e II as drogas e seus produtos são depurados mais facilmente pelo rim
   • Inibição enzimática
     • A inibição enzimática das enzimas microssomais
       • Diminui a velocidade de produção de metabólitos
       • Aumenta a meia vida da droga no soro
       • Diminui a depuração total
       • Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total
       • Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
   • Indução enzimática
     • É o aumento em quantidade e atividade das enzimas que metabolizam as drogas
     • A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico
     • Drogas tais como analgésicos, anti convulsionantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas
     • propriedades
       • Aumenta a depuração plasmática da droga
       • Diminui meia-vida sérica da droga
       • Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
       • Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
       • Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
       • Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima
       • O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas como rifampicina, etanol, carbamazepina

4. EXCREÇÃO

   • o que é
     • pode ser definida como a passagem do fármaco da circulação sanguínea para o meio externo, sendo então removidos do nosso organismo
   • meia vida de eliminação
     • tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismo se reduza a metade
   • Leite materno
     • pode ocasionar efeitos indesejados no lactente
   • Circulação entero-hepática
     • sistema de transporte semelhante aos dos rins também estão presentes na membrana canalicular do hepatócito
       • secretam ativamente fármacos e metabólitos diretamente na luz intestinal através da bile
         • a membrana intestinal também pode permitir a reabsorção do fármaco direto para a corrente sanguínea
           • essa reciclagem entero-hepática, se extensa, pode prolongar a presença de um fármaco e seus efeitos no corpo antes de sua eliminação
   • excreção pulmonar
     • importante principalmente na eliminação de gases anestésicos e vapores
   • fezes
     • substâncias excretadas por essa via
       • fármacos não absorvidos, ingeridos por via oral
       • metabólitos excretados na bile ou decretados diretamente para o trato intestinal e seguidamente não reabsorvidos
   • Rim (urina)
     • principal órgão de excreção dos fármacos
     • excreção de fármacos e metabólitos na urina envolvem três processos
       • Filtração glomerular
         • quantidade de fármaco que entra na luz do túbulo depende da taxa de filtração glomerular
         • depende da extensão de ligação plasmática do fármaco
           • APENAS OS FÁRMACOS LIVRES SÃO FILTRADOS
       • Secreção tubular ativa
         • as formas ionizadas apresentam polaridade mais acentuada portanto são mais facilmente eliminadas
       • Reabsorção tubular passiva
         • Nos túbulos proximal e distal as formas não ionizadas de ácidos e bases fracos sofrem reabsorção passiva
           • excreção de ácidos fracos
             • quando o pH da urina se torna mais alcalino ocorrerá maior ionização dos ácidos fracos, diminuindo a reabsorção passiva e facilitando a excreção; quando a urina se torna mais ácida ocorre uma diminuição na excreção de ácidos fracos
           • excreção de bases fracas
             • quando o pH da urina se torna mais ácido ocorrerá maior ionização das bases fracas diminuindo sua reabsorção passiva e facilitando sua excreção
     • inferência clínica
       • no tratamento da intoxicação farmacológica, a excreção de alguns fármacos pode ser apressada por uma alcalinização ou acidificação da urina
   • Os fármacos são eliminados do organismo inalterados pelo processo de excreção, ou convertidos em metabólicos
   • órgãos excretores eliminam os compostos polares de modo mais eficientes -> eliminação dos fármacos só é bem sucedida quando ele é metabolizado em compostos mais polares

5. LIBERAÇÃO

   • forma farmacêutica desintegra

6. o que é

   • é a área das ciências da saúde que estuda o caminho percorrido e o impacto causado pelos remédios (fármacos) no corpo humano.