ENVEJECIMIENTO

ENVEJECIMIENTO

1. DESCRIPCIÓN DE LA PATOLOGÍA

   • Deterioro funcional, físico y cognitivo
     • La longevidad humana está influida significativamente por factores ambientales (vida saludable).
     • EFECTOS EN LA SALUD
       • Pérdida de capacidades funcionales
         • Memoria verbal
         • Fuerza muscular
         • Capacidad pulmonar
         • Frecuencia cardíaca
         • Equilibrio
       • Enfermedades asociadas
         • Demencia
         • Diabetes
         • Osteoporosis
         • Eventos cerebrovasculares
         • Incontinencia urinaria
         • Úlceras por presión
       • Aspectos psicológicos
         • Influidos por la ausencia de soporte social
         • Depresión
         • Ansiedad
   • Cambios moleculares, celulares y anatómicos variables según el individuo

2. ETIOLOGÍA

   • Daño molecular acumulativo
     • DAÑOS EN EL ADN
       • Acumulación de mutaciones
       • Reparación defectuosa
         • Aproximadamente 10^4-10^5 lesiones en el genoma de los mamíferos por día
         • TRANSCRIPCIÓN
           • MECANISMO CELULAR
             • Mecanismo inalterado
               • Complejo TC-NER
                 • Actúa después de que la ARNp II detecte el error
                 • Reparación por escisión de nucleótidos
                   • CSA
                     • Forma parte del complejo ubiquitín-ligasa
                       • Señaliza el error
                         • Ejemplo: dímero de pirimidina
                   • CSB
                     • Remodelación de cromatina
                       • Facilita el acceso de enzimas reparadoras
                         • ACLARACIÓN: enzimas reparadoras del complejo TC-NER
                   • Correcto funcionamiento del complejo
                     • Eliminación de la región dañada
                     • Síntesis de la región eliminada
             • Mecanismo alterado
               • Mutaciones
                 • El 70% ocurre en CSB y el 30% en CSA
                 • CSB
                   • ERCC6
                     • No remodelación cromatina
                       • Bloqueo del acople de enzimas repaadoras
                 • CSA
                   • ERCC8
                     • No se forma el complejo ubiquitín-ligasa
                       • No señalización de error
                 • SÍNDROME DE COCKYNE
                   • Progeria segmentada
                     • Envejecimiento acelerado de manera localizada
             • DIANA FARMACOLÓGICA
               • Reducción estrés oxidativo
                 • Uso de compuestos antioxidantes
                   • N-acetilcisteína
               • Terapia génica
                 • Vectores virales
                   • Copias funcionales de las proteínas CSA y CSB
         • Replicación
           • Estrés replicativo
           • Desajustes en bases nitrogenadas
     • ACORTAMIENTO TELÓMEROS
       • PROBLEMA DEL EXTREMO REPLICATIVO
         • Con telomerasa
           • Extensión del extremo 3´
             • Permite que la ADNpα coloque primers
               • La ADNpδ elonga
                 • CORRECTA DIVISIÓN
         • Sin telomerasa
           • No hay espacio para colocar primer
             • No hay elongación
               • Acortamiento de telómeros
                 • El cromosoma acaba siendo inviable
                   • SENESCENCIA
                   • APOPTOSIS
         • DIANA FARMACOLÓGICA
           • Inducción sobreexpresión gen TERT
             • Es el gen que codifica para el componente catalítico de la telomerasa
             • Evita el acortamiento de los telómeros
             • Evita la senescencia
             • Terapia génica: vectores virales
               • Enfoques controlados con dosis específicas
               • Expresión temporal de la telomerasa
                 • Reparación y mantenimiento
               • No probada en humanos por cuestiones éticas
                 • En ratones se alargó la vida media
       • Actividad reducida de la telomerasa
         • Células germinales, madre e inmunológicas
           • En el resto de células somáticas, la telomerasa está ausente.
       • Limitación de divisiones
         • Envejecimiento
         • Detención del crecimiento proliferativo
     • Células madre
       • Pérdida de capacidad regenerativa
       • Disminución de proteínas clave
         • Nanog
         • Oct4
       • Alteraciones en tejido hematopoyético
     • Alteración epigenética
       • Regulación génica
         • Influiencia del ambiente
         • Cambios en metilación
           • DNMT disminuida
         • Modificaciones de histonas
           • HDACs
         • Alteraciones en el reloj epogenético
           • Edad biológica en base a patrones de metilación del ADN
     • Disfunción mitocondrial
       • Teoría MFRTA
         • Acumulación de ROS (daño oxidativo)
         • Alteración cadena respiratoria
       • Mutaciones en el ADNm
       • Disminución biogénesis mitocondrial
         • Marcador PGC-1α
         • Reducción eficiencia energética
     • Senescencia celular
       • Estado permanente sin división celular
       • Marcadores
         • SA-β-gal,
         • p16
         • DDR
       • Consecuencias
         • SASP (inflamación)
         • Arterosclerosis
         • Alzheimer
         • Cáncer
       • Inmunosenescencia