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Flashcards

Zellproliferation

Laura Stock Chemie Alemão 65 flashcards

Flashcards do conjunto (65)

  1. 1GewebshomöostaseZellproliferation
    Zelldifferenzierung
    Apoptose
  2. 2Krebsentstehungmaligne Transformation von Zellen durch Veränderungen von Genen, deren Produkte (Protoonkogene) an der Regulation des Zellwachstums & der Apoptose beteiligt sind
    (durch Punktmutation, Amplifizierung von Genen, Chromosom-Translokation/-Deletion)
  3. 3Onkogenedurch entsprechende Mutationen aus Protoonkogenen
    zur Onkogenese können prinzipiell alle Proteinklassen, die an Weiterleitung & Umsetzung von Wachstumssignalen beteiligt sind, beitragen
  4. 4TumorsuppressorgenGene, deren Produkte das Zellwachstum hemmen/Apoptose induzieren
    rezessive Vererbung von Mutationen --> häufige Ursache bei familiär vererbten Krebsarten
  5. 5Induktion der Apoptose1) durch Todesrezeptoren
    2) durch das Tumorsuppressorgen p53
  6. 6TodesrezeptorenAktivierung Todesdomäne --> Spaltung & Aktivierung Caspase 9 & 10 --> Aktivierung der Effektor-Caspase 3, 6 & 7 --> Ausbildung Signaltransduktionskaskade --> Apoptose-Auslösung durch Zellschrumpfung & DNA-Fragmentierung
  7. 7Tumorsuppressorgen p53besitzt 3`-5´-Nuclease-Aktivität
    Aktivierung durch Zytostatika oder Bestrahlung --> DNA-Schäden --> Aktivierung p53 --> Induktion der Expression verschiedener proapoptotischer Proteine
    Mutation p53: erhöhte Apoptose-Resistenz
  8. 8Targets von Zytostatikaphasenspezifischer Eingriff (Bsp: Antimetabolite, Inhibitoren d. Ribonucleotidsynthese, Mitosehemmer)
    phasenunspezifischer Eingriff (Bsp: Alkylantien, Platinverbindungen, Interkalatoren)
    Blockade von Wachstumssignalen (Estrogenrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren)
  9. 9Resistenzmechanismen1) dosislimitierend (optimale Dosis -> zu viele UAW)
    2) pharmakokinetische Resistenz (kein Erreichen des Körperkompartiments)
    3) spezifische zelluläre Mechanismen
  10. 10AlkylantienN-Lost-Derivate
    Oxaphosphinane
    Aziridin-Derivate
    Mitomycin
    Methansulfonsäureester
    N-Nitroharnstoff-Derivate
    Hydrazin-Derivate
  11. 11N-Lost-DerivateWM: bifunktionelles Alkylans -> Eliminierung Chlorid -> Carbokation -> intramolekulare Alkylierung -> Aziridinium -> alkylierendes Agens
    bei günstigen Voraussetzungen: multiple Vernetzung (cross-linking -> Alkylierung von Pyrimidin- & Purinbasen), v.a. Guanin-N7 (besonders nukleophil)
    Reaktionsgeschwindigkeit von Nukleophilie des N-Atoms-abhängig -> durch N-Substitution steuerbar (Protonierung blockiert Reaktion -> pH-Wert beeinflusst N-Reaktivität)
  12. 12Oxaphosphinanereaktionsträge Prodrugs -> reduzierte Nukleophilie im Vgl. zu Chlormethin
    chiraler Phosphor (2 Enantiomere)
    Pharmakokinetik: durch Stabilität des Oxaphosphinan-Rings perorale Gabe möglich
    Cyclophosphamid: durch CYP2B6 zu 4-Hydroxycyclophosphamid --> irreversible Eliminierung von Acrolein und Entstehung aktiver Metabolit
  13. 13Aziridin-Derivateunter sauren Bedingungen (N-Protonierung) Reaktivität erhöht
    ThioTEPA wird durch CYP2B1, CYP2C11 & Hydrolyse zu TEPA
  14. 14MitomycinAntibiotikum aus Streptomyces-Arten
    Prodrug mit Chinon-Struktur -> Reduktion durch verschiedene Enzyme (Bsp. DT-Diaphorase) -> Hydrochinon-Struktur -> Eliminierung von Methanol -> nucleophile Substitution von Carbaminat und/oder nucleophiler Angriff einer Base am Aziridinring
  15. 15MethansulfonsäureesterBusulfan wird durch SN2 umgesetzt mit DNA
    Treosulfan wird zu 1-Diepoxybutan
    mono- & bifunktionelle Alkylierung möglich
  16. 16N-Nitrosoharnstoff-Derivateextrem instabile WS
    Reaktivität durch Partialstruktur des N-Nitrosoharnstoffs & der ß-Chlorethylamin-Gruppe
    hohe Lipophilie -> rasche Verteilung zwischen Plasma & Gewebe (=> BHS-gängig)
    Fragmentierung zu alkylierendem Agens (DNA-Alkylierung) & acylierendem Agens (Protein)
  17. 17Hydrazin-Derivate"Diazomethan-Äquivalente"
    Biotransformation führt zu zytotoxischen Verbindungen, die Chomatinbrücke & DNA-Methylierungen verursachen
    Temozolomid: hydrolyisiert spontan unter physiologischem pH & Decarboxylierung zu Decarbazin-Derivat -> Fragmentierung zu Imidazol-Derivat & Methyldiazonium -> Zerfall zu Stickstoff und Methylkation
  18. 18Platin-VerbindungenVoraussetzung für cross-linking ist cis-Ständigkeit
    WM: im Blut kommt es zur Umwandlung in elektrophile Aquokomplexe (bioaktive Form) -> Reaktion mit nukleophilen Funktionen in Nucleinsäuren & Proteinen -> Schädigung durch Quervernetzung, v.a. innerhalb des gleichen Strangs -> gestörte Transkription & Replikation, Zellzyklusarrest & Apoptose
    Cisplatin (schnellster Wirkeintritt), Carboplatin (Tumorselektiv), Oxaliplatin (höchste zytotox. Effektivität & Aktivität durch räumlich-einnehmende Diaminocyclohexan-Gruppen)
  19. 19DNA-interkalierende WirkstoffeInterkalation: Einschieben (teilweise) planerer Wirkstoffe zwischen Basen der DNA -> Hemmung der Nukleinsäuresynthese
    Anthracycline
    synthetische trizyklische Wirkstoffe (Mitoxantron)
    weitere (Dactinomycin, Bleomycine)
  20. 20zytotoxische Mechanismen der AnthracyclineDNA-Interkalation, DNA-Alkylierung & Quervernetzung, Hemmung Topoisomerase II (Doppelstrangbrüche), Bildung von ROS, Anlagerung an Zellmembranlipide -> Zellfunktionssötrungen (Membranfluidität & -permeabilität nehmen zu), Induktion der Apoptose
  21. 21Strukturvoraussetzung AnthracyclineAnthrachinon als kopolare hydrophobe Region (Interkalation in DNA)
    Aminozucker als gewinkelte hydrophile Struktur (Interaktion mit neg. geladener Phosphatgruppe d. DNA)
  22. 22Kardiotoxizität der Anthracyclinedurch enzymatische Reduktion des Anthrachinon kommt es beim Ein-Elektronentransfer (Bildung Semichinonradikal) zur Übertragung eines Elektrons auf ein Sauerstoff -> H-Abstraktion an ungesättigten FS -> Entstehung von Hydroperoxiden -> ROS, die zu Lipidperoxidation, DNA-Schäden & Apoptose führen
    in anderen Geweben: Katalase & Glutathionperoxidase-1 zum Abbau von Wasserstoffperoxid & Hydroperoxid
    im Herzmuskel: Katalyse kaum exprimiert oder inaktiviert --> Kardiotoxizität durch ROS
  23. 23MitoxantronZytotoxizität durch Interaktion mit DNA -> Hemmung d. Topoisomerase II (N- & OH-Gruppen bilden H-Brücken mit benachbarten Basen der DNA) --> nicht-kovalente DNA-Komplexe
    außerdem Oxidation durch Myeloperoxidase --> kovalente DNA-Komplexe
  24. 24Dactinomycininterkalierendes Antibiotikum (als antibakterieller WS zu toxisch)
    planares Chromophor mit 2 identischen zyklischen Pentapeptiden
    mit NH- & C=O-Gruppe des Threonin starke H-Brücken-Ausbildung zu 3-Aminofunktion & N(2) des Granin, außerdem Interaktion des Chromophors in DNA
  25. 25BleomycineGlykopeptide mit 7 Aminosäuren & 2 Monosacchariden
    WM: Bindung an DNA -> über Fe(II)-Chelat wird die koordinative Bindung von Sauerstoff katalysiert -> Aktivierung ROS -> Einzel- & Doppelstrangbrüche
  26. 26AntimetabolitePyrimidin-Basen-Analoga
    Pyrimidin-Nucleosid-Analoga
    Purin-Basen-Analoga
    Purin-Nucleosid-Analoga
  27. 27Pyrimidin-Basen-Analoga5-Fluoruracil -> Uracil-/Thymin-Antagonist
    Prodrug: Phosphorylierung zu FUMP (Fluoruridin-monophosphat) & FUDP durch Kinnes -> Bildung von FdUDP (desoxy) -> Phosphatabspaltung zu zytotoxischen FdUMP -> Bindung Thymidylat-Synthase (250x höhere Affinität als natürliches Substrat) -> keine Thymidinbildung
    außerdem falschen Einbau in RNA & DNA
  28. 28Pyrimidin-Nucleosid-AnalogaTegafur: 5-FU-Prodrug (CYP-Metabolismus)
    Capecitabin: 5-FU-Prodrug (Bioaktivierung v.a. in Tumorgewebe, da beteiligte Enzyme mit erhöhter Konz. vorkommen)
    Cytarabin: Cytidin-Analogon mit verändertem Ribose-Baustein (Hemmung der DNA-Polymerase)
    Gemcitabin: Cytidin-Analogon mit verändertem Ribose-Baustein (Einbau in DNA -> Kettenabbruch)
  29. 29Purin-Basen-Analoga6-Mercaptopurin:
    -Hypoxanthin-/Adenin-Analogon
    (Hinweis: Azathioprin als Prodrug von 6-Mercaptopurin)
    -Bioaktivierung durch intrazelluläre Ribosylierung & Phosphorylierung -> kompetitiver Hemmstoff der Purinbiosynthese
    Tioguanin:
    -Schwefel-Analogon des Guanins
    -Bioaktivierung durch enzymatische Überführung in Ribonucleotid-Form
  30. 30Purin-Nucleosid-AnalogaFludarabin: fluoriertes Adenin-Nucleosid -> Hemmung DNA-Polymerase & Ribonucleotid-Reduktase
    Cladribin: hohe Spezifität für lymphoide Zellen -> falscher Basenbaustein
    Clofarabin: strukturell eng verwandt mit Cladribin
    Pentostatin: Diazepin-Ringstruktur -> Hemmung Adenosin-Desaminase -> Anreicherung Desoxyadenosintriphosphat -> Ribonucleotid-Reduktase-Blockade
    Nelarabin: Prodrug Guanin-Nucleosid -> T-Zell-spezifische Zytotox. (vermutlich wegen Akkumulation & langsamer Eliminierung)
  31. 31Folsäure-AnalogaMethotrexat:
    -starke Bindung an Carriersysteme -> intrazelluläre WS-Anreicherung & Speicherung als Polyglutamat -> Inhibition d. Thymidilat-Synthase & GARFT
    -kompetitive, pseudoirreversibel Hemmung der Dihydrofolatreduktase
    -anfällig für proliferierende Zellen, da hier DNA-Synthese gesteigert
    -Rescue-Verfahren: nach 24h Gabe von Folinsäure (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure) -> UAW der Blockade in gesunden Zellen mindern
    Pemetrexed:
    -aktive Aufnahme in Zellen & Speicherung als Polyglutamat -> Hemmung Thymidilat-Synthase & GARFT
  32. 32Inhibitoren der Ribonucleotid-ReduktaseHydroxyharnstoff
    WM: Komplexierung von Fe3+ im aktiven Zentrum der Ribonucleotid-Reduktase -> Reduktion zu Fe2+ -> keine Tyrosinradikalbildung, welche nötig ist für Reduktion von Ribose in Desoxyribose
  33. 33Topoisomerase-I-InhibitorenCamptothecin-Derivate
    WM: Verhinderung der Wiederverknüpfung durch Interkalation (Bildung ternärer Komplexe)-> Bruch von Einzelsträngen -> durch DNA-Polymerase während Replikation -> Bruch des 2. Strangs
    Camptothecin:
    -pH-abhängige Stabilität (zwischen aktivem Lacton & schwach aktiven Carboxylat)
    -schlecht wasserlöslich, ungünstiges UAW-Profil
    Topotecan/Irinotecan: erhöhte Wasserlöslichkeit durch veränderte Seitenketten/Einführung Phenol. OH
  34. 34Topoisomerase-II-InhibitorenPodophyllotoxin-Derivate
    Etoposid:
    -Ausbildung ternärer Komplexe mit DNA -> Verhinderung der Wiederverknüpfung der Stränge -> beim Versuch der Prozessierung der DNA durch Replikationskomplex -> Zerstörung -> permanente Doppelstrangbrüche -> Zelltod
  35. 35Mitose-InhibitorenBlockade der Mitose durch Störung des Auf- o. Abbaus des Spindelapparats
    (Mikrotubuli unterliegen dynamischer Instabilität durch ständigen Auf- & Abbau der alpha- & beta-Tubuline)
    Vinca-Alkaloide, Taxane, Epothilone
  36. 36Vinca-AlkaloideWM: Bindungsaffinität zur ß-UE (Vinca-Bindungsstelle) -> reversible Bindung am (+)-Ende -> Hemmung des Mikrotubuli-Aufbaus -> Blockade d. Mitose in der Meta-Phase -> Apoptose
    Vinblastin & Vincristin (native Alkaloide)
    Vindesin & Vinorelbin (halbsynthetisch)
  37. 37TaxaneWM: Bindung im Inneren d. Mikrotubuli -> Steigerung d. Mikrotubuli-Polymerisation -> Hemmung des Mikrotubli-Abbaus
    Paclitaxel, Docetaxel
    pGp-Substrate
  38. 38EpothiloneWM: Bindung im Inneren d. Mikrotubuli -> Steigerung d. Mikrotubuli-Polymerisation -> Hemmung des Mikrotubli-Abbaus
    kein pGp-Substrat -> Wirkung in chemoresistenten Tumoren
  39. 39Modulatoren der Sexualhormonwirkungbei Tumoren mit hormonabhängigem Wachstum (Prostata-, Mamma-, Korpus-Karzinom des Uterus) in früher Wachstumsphase
  40. 40ablative TherapieVerhinderung der Hormonproduktion
  41. 41additive TherapieVerhinderung der endogenen Hormonproduktion durch Gabe gegengeschlechtlicher Hormone
  42. 42kompetitive TherapieHormon-Antagonisten
  43. 43GnRH-Rezeptor-AgonistenWM: Superagonismus -> Initialphase mit Stimulation der Rezeptors -> Down-Phase durch Überstimulation kommt es zum Abbau von Gonadorelin-Rezepotren -> starke Hemmung der Biosynthese von FSH & LH -> Suppression d. Testosteron-Produktion (Chemische Kastration) -> hormonabhängiger Tumor stellt Wachstum ein
    Aufbau: im Gonadorelin Glycin durch D-konfigurierte Aminosäuren ersetzt
    Bsp: Buserelin (Glycin durch D-Serin & tert. Butyl, außerdem terminale AS durch Hydroxyehtylamin-Rest ersetzt)
  44. 44AntiestrogeneSERM
    WM: Antagonismus der AF2-Funktion d. Estrogenrezeptors durch Seitenkettenmodifikation -> Wirkung im Brustgewebe, ZNS & Vaginalmukosa
    Stilbenderivate: Tamoxifen, Toremifen
  45. 45Aromatase-InhibitorenExemestan:
    -steroidaler, irreversibler Inhibitor
    -struktureller Unterschied zu Androstendion durch DB in delta1 & Methylengruppe am C(6)
    Letrozol/Anastrozol:
    -Triazol-Derivate
    -nicht-steroidale, reversible Inhibitoren
    -WM: kompetitive Hemmung an Hm der Aromatase
  46. 46AntiandrogeneCyproteronacetat:
    -antiandrogen durch Acetoxy-Struktur in 17-alpha-Position
    -gestagene Eigenschaften durch strukturelle Ähnlichkeit zu Progesteron (-> Hormoneller Feedback führt zur Hemmung der Gonadotropin-Sekretion und letztendlich zu verminderter Testosteronspiegeln)
    -Cypro: cyclopropan-Ring
  47. 475alpha-Reduktasekatalysiert Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (doppelte Wirksamkeit vgl. mit Testosteron) durch Hydrierung der delta4-DB (unter Verwendung von NADPH)
    Isoenzyme:
    Typ1 in Haarfollikeln
    Typ2 im Genitalgewebe
  48. 485alpha-Reduktase-Inhibitoren4-Azasteroide
    Finasterid:
    -kompetitiver Hemmer, der durch Lactamstruktur Enol-Übergangszustand des Enzym-Substrat-Komplex imitiert
    -hohe Affinität zu Enzym
    Dutasterid:
    -kompetitiver, irreversibler Hemmer
    -ist Finasterid überlegen
    Indikation: BPH
  49. 49Modulatoren der zellulären SignaltransduktionTyrosinkinase-Inhibitoren
    Thalidomid-Analoga
    mTOR-Inhibitoren
    Retinoide & Arsentrioxid
    Monoklonale Antikörper
  50. 50TyrosinkinaseBindung von Wachstumsfaktoren an jeweiligen Rezeptor -> Rezeptordimerisierung -> Autophosphorylierung an Tyrosinresten
    ATP als Phosphatquelle -> ATP-Bindungsstelle (Target für Inhibitoren)
  51. 51Tyrosinkinase-InhibitorenImatinib:
    -Bindung in ATP-Tasche -> Verhinderung des Phosphattransfer
    -Problem: nicht völlig selektiv, Entwicklung von Resistenzen
    Nilotinib:
    -Umkehr des Amids und Einführung weiterer Gruppen -> erhöhte Aktivität, weniger Resistenzen
    Sunitirib
    Sorafenib:
    -Multikinase-Blocker
    Chinazolin-Derivate als Inhibitoren der EGF-Rezeptorkinase (Erlotinib, Gefitinib)
  52. 52Thalidomid-AnalogaLenalidomid:
    -p.o. verfügbar
    -immunmodulierend & antiangiogen
    -WM: molekular nicht geklärt -> Hemmung der Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen & Inhibierung der Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine, außerdem Stimulation der Hämatopoese
    -teratogen
  53. 53mTOR-InhibitorenTemsirolimus:
    -WM: TOR-Inhibition durch Bindung an FKBP12 -> Hemmung Zykline des D-Typs (-> keine Progression des Zellzyklus) & Blockade der Translation von HIF-1 & HIF2alpha (-> kein Überleben von Tumorzellen unter hypoxischen Bedingungen)
    -CYP3A4-Metabolismus
  54. 54RetinoideTretinoin:
    -WM: Relokation von PML & Abbau von Fusionsproteinen aus Vitamin A-Säure & RARalpha (wird bei akuter promyeloischer Leukämie gebildet, sorgt für Umverteilung von Strukturen) -> Aufhebung der Blockade der Vitamin-D-abhängigen Zelldifferenzierung
    Alitretinoin:
    -9-cis-Vitamin-A-Säure -> natürlicher Ligand von RAR
    Arsentrioxid:
    -WM: nicht genau geklärt -> Eingriff in viele Transduktionsprozesse, Aktivierung von Proteinkinase & Caspase -> Apoptose-Induktion bei APL (Ansprechen auf Tretinoin-resistente APL-Zellen)
  55. 55Modulatoren des Aminosäure- & ProteinstoffwechselsAsparaginase
    Proteasom-Inhibitoren
  56. 56AsparaginaseWM: Spaltung von Asparagin zu Asparaginsäure & Ammoniak -> Blut verarmt an Asn -> bestimmte Leukämie- & Tumorzellen können Asn nicht selbst synthetisieren -> Wachstumshemmung
  57. 5726S-ProteasomMultiproteasekomplex, welcher zahlreiche Proteine (Bsp: Tumorsuppressoren, Cykline) abbaut (wichtig für Durchlaufen & Überleben der Zellen im Zellzyklus)
  58. 58Proteasom-InhibitorenBortezomib:
    -Bosäure-haltiges Dipeptid
    -WM: Interaktion mit Threoninresten der aktiven Zentren des Proteasoms -> Hemmung der Proteasomaktivität
    -Tumorzellen reagieren empfindlicher als normale Zellen
  59. 59Photodynamische TherapieAktivierung von i.v. applizierten Photosensibilisatoren mit Laserlicht -> ROS-Bildung
    durch lokale Bestrahlung -> direkte Schädigung von Tumorzellen oder Verödung von Blutgefäßen, die Tumor versorgen
  60. 60Wirkstoffe zur photodynamischen TherapiePorphyrin-Derivate
    Verteporfin:
    -bevorzugte Anreicherung im Endothel von Gefäßneubildungen (Assoziation mit LDL -> hohe LDL-Rezeptordichte auf neugebildeten Blutgefäßen) -> Umwandlung von Triplett-Sauerstoff in Singulett-Sauerstoff
    Temoprofin
    Aminolävulinsäure:
    -Prodrug -> natürliches Edukt für Porphyrinsynthese
  61. 61Miltefosinsynthetisches Phospholipid
    WM: Einlagerung in Zellmembranen -> Eingriff in zelluläre Transport- & Stoffwechselprozesse -> Hemmung der Aktivität von Proteinkinase C -> Apoptose
  62. 62ZellprotektivaMesna
    Amifostin
    Rasburicase
  63. 63MesnaNatriumsalz der 2-Mercaptoethansulfonsäure
    Einsatz bei Cyclophosphamiden wegen Acrolein-Bildung (-> UAW wie Hämaturie, Cystitis)
    WM: Abfangen von Aerolein als renal eliminierbare Additionsverbindung
  64. 64AmifostinProdrug, welches in gesunden Zellen durch alkalische Phosphatasen zum aktiven Metaboliten transformiert wird -> Reduktion der durch Cisplatin verursachten Nierenschäden
  65. 65Rasburicasenach Absterben einer großen Zahl von Zellen kommt es zu einem akuten Anstieg des Plasma-Harnsäure-Spiegels (-> eingeschränkte Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen wegen Ausfällung von Harnsäurekristallen)
    WM: Rasburicase oxidiert Harnsäure zu Allantoin, welches wasserlöslich & somit leicht renal eliminierbar ist

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Descrição
Karteikarten auf Zellproliferation, erstellt von Laura Stock auf 07/05/2018.
Criado por
Laura Stock
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