Agonistas e antagonistas dos receptores muscarínicos

Agonistas e antagonistas dos receptores muscarínicos

1. PROPRIEDADES E SUBTIPOS DOS RECEP. MUSCARÍNICOS

   • São receptores que se ligam no seu agonista (Ach), então desenvolvem um mecanismo de ação associado à proteína G (METABOTRÓPICOS)
     •    A Fosfolipase C (PLC, classe de enzimas que fazem clivagem de fosfolípidos imediatamente antes do grupo fosfato) age sobre um Fosfolipídeo de membrana específico -> Fosfatidilinositolbifosfato (PIP2) quebrando o fosfolipídeo em 2 compostos: o inositoltrifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG).     O Objetivo deles é ↑ de cálcio intracelular, ↓ condutância de K+ (despolarização) e tb ativar proteínas quinase C, que vão fosforilar enzimas, proteínas importantes para a ativação de diversas outras vias metabólicas. 
     • Excitatórios: Proteína Gqα
       • M1
         • Entérico (intestinal)
         • Neuronal
         • Contração da musculatura
       • M5
         • SNC
       • M3
         • Glandular
         • m. liso Vascular (dilatação)
           • As Cels. endoteliais liberam óxido nítrico (NO) no músculo liso vascular - RELAXAMENTO
         • M. liso (CONTRAÇÃO)
           • Lembrar que por este motivo M3 tb leva ao aumento da motilidade gástrica
           • ↑ Atividade urinária
           • ↑ Broncoconstrição
       • Ações:
         • ↑ IP3, DAG
           • Inositoltrifosfato (IP3).  Diacilglicerol (DAG).
         • ↑ Intracelular Ca²+ (estimulação)
         • ↓ Condutância de K+ (despolarização)
     • Inibitórios: Proteína Gi
       • M2
         • Cardíaco ♥
           • nó SA
             • Abrandamento da despolarização espontânea: hiperpolarização
           • nó AV
             • ↓ velocidade de condução
           • átrio
             • ↓ do período refratário: ↓ força de contração
           • ventrículo
             • Ligeira ↓ da contratilidade
       • M4
         • SNC
       • Ações:
         • ↓ cAMP
         • ↓ Canais de Ca²+ (inibição)
         • ↑ Condutância de K+
     • Metabolização dos neurotransmissores do SNA das terminações colinérgicas:
       • Acetiilcolinesterase
       • Butirilcolinesterase

2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA ACETILCOLINA (ACh) - Fármacos que se ligam em algum receptor muscarínico irão produzir um efeito semelhante ao da Ach

   • Diminuição da frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo);
   • Diminuição da velocidade de condução do nodo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo);
   • Vasodilatação;
   • Diminuição na força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo);
   • Trato respiratório: ↑ reflexo na atividade parassimpática que contribui para a BRONCOCONSTRIÇÃO e ↑ das secreções traqueobrônquicas (M3);
   • Trato urinário: A Inervação parassimpática sacral promove a CONTRAÇÃO do músculo detrusor da bexiga, ↑ a pressão miccional e o peristaltismo ureteral;
   • TGI: Estimula o movimento peristáltico;
   • Efeitos periféricos diversos: Estimula a secreção de diversas glândulas (todas que recebem inervação parassimpática ou simpática colinérgica, miose (contração da pupila) e sialorreia (↑ da sec. de saliva);
   • Efeitos no SNC;
     • Agonistas muscarínicos que atravessam a barreira hematoencefálica provocam excitação ou ativação cortical. *Estudos recentes indicam que há os 5 tipos de receptores muscarínicos no cérebro e provavelmente estão ligados a diversas funções cognitivas, motoras, nocicepção e ainda na regulação do apetite;

3. AGONISTAS

   • Drogas de ação indireta (anticolinesterásicos -> aprofundado em outro mapa mental)
     • Inibem a ação da acetilcolinesterase (↑ a transmissão colinérgica), aumentam os níveis de ACh e potencializam seus efeitos (reduzem sua degradação)
   • Drogas de ação direta
     • Ocupam e ativam recep. musc.
       • Ach
         • Bastante susceptível à AChE, raramente usada por via sistêmica, a ACh é usada por via tópica para indução de miose durante cirurgia oftálmica (sol. 1%)
       • Pilocarpina
         • Comp. natual utilizado para trat. do GLAUCOMA e XEROSTOMIA
       • Betanecol
         • Resistente a ação da Acetilcolinesterase, atua primariamente no trato urinário e GI (M3). Útil no trat. de retenção urinária. Estimula o peristaltismo . Atividade cardiovascular imprevisível. Alto antagonismo pela Atropina (reverter efeitos é fácil). Seletivo para receptores muscarínicos (não apresenta efeito nicotínico, menos efeitos indesejáveis).
           • Uso na Hiperplasia prostática benigna (aumento da próstata-> contração da uretra-> dificuldade de esvaziamento da bexiga-> retenção -> infecções urinárias
       • Carbacol
         • Resistente a ação da Acetilcolinesterase. no trato urinário e GI. Usado por via tópica em oftalmologia no trat. de GLAUCOMA e na indução de mioma durante cirurgia. Baixo antagonismo pela Atropina (reverter efeito é difícil). Apresenta efeito nicotínico bastante pronunciável (indesejado).
       • Metacolina
         • Praticamente Extinta devido as reações adversas (arritmia muito grave): uso teste diagnóstico
       • Muscarina
         • Não é usada na terapêutica, subst. tóxica perigosa: miose, espasmo visual (acomodação), lacrimejamento, bradicardia, diarréia, cólica TGI, incontinência urinária
       • Cevimelina
         • Uso ODONTOLÓGICO: Alta afinidade pelos receptores M3 nos epitélios das glândulas lacrimais e salivares. Tem longa ação sialagoga (prod. SALIVAÇÃO) e pode ter menos efeitos adversos que a Pilocarpina.
   • Resumo dos efeitos (potencialização do parassimpático - descanso e digestão):
     • ↓ Ef. cardiov.: ↓ da freq. cardíaca e do débito cardíaco. Vasodilatação generalizada produzindo queda da pressão (anti-hipertensivos).
     • ↑ Ef. sobre o m. liso: contração, ↑ do peristaltismo gastrointestinal. Brônquios e bexiga tb contraem.
     • ↓ Ef. sobre o olho: contração do m. ciliar (imp. para o trat. do Glaucoma).
     • ↑ Ef. sobre sec. (sudoríparas, lacrimal, salivar e brônquica: provocam estimulação de glândulas exócrinas.

4. ANTAGONISTAS

   • Há crescentes estudos de Antagonistas muscarínicos como combate a doença de Parkinson (Benztropina). Reduzir atividade da bexiga. Pirenzepina (seletiva M1 - antiúlcera).
   • Resumo dos efeitos
     • Inibição das secreções: inibição das glândulas lacrimais, salivares, brônquicas e sudoríparas, deixando pele e boca seca.
     • Ef. sobre a freq. cardíaca: taquicardia moderada e em doses baixas, pode causar bradicardia paradoxal (Atropina). Efeito similar ao do agonista adrenérgico (simpático).
     • Ef. sobre o olho: Dilatação da pupila (midríase) e não responde a luz, cicloplegia que torna a visão comprometida de perto.
     • Ef. sobre o TGI: inibição da motilidade gastrointestinal.
     • Ef. sobre outros m. lisos provoca o relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos biliar e urinário.
     • Efl sobre o SNC: a atropina prod. principalmente efeitos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquietação. Em doses altas prococam agitação e desorientação.
   • Alcalóides naturais
     • Atropina
       • (Não é seletivo, prolongado) Reduz sec. brônquica; Cardiovasc.;Envenenamento por pesticidas ou cogumelo muscarina; Gases dos nervos (Sarin)
     • Escopolamina (hioscina)
       • Cinetose (enjoo do movimento)
   • Semi-sintéticos
     • Homatropina Br
       • Ação curta: midríase e cicloplegia
     • N-butilescopolamina (Buscopan)
       • Alívio de cólicas
   • Sintéticos (usados exclusivamente por seus efeitos no trato resp.- Broncodilat.)
     • Ipatrópio
       • Asma
     • Tiotrópio, Oxitrópio
       • Asma

5. EFEITOS ADVERSOS PRINCIPAIS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

   • Rubor, sudorese, salivação (M3)
   • Hipotensão (M2)
     • Contra-indicação para pacientes hipotensos ou com insuficiência cardíaca
   • Secreção gástrica (M1/M3)
     • Por isso há contra-indicação para pessoas portadoras de distúrbios pépticos ácidos
   • Cólicas abdominais (M3)
   • Sensação de aperto na bexiga (M3)
   • Dificuldade de acomodação visual (M3)
   • Bronconstrição, secreção (M3)
     • Contra-indicação para asmáticos
   • Cefaléia (M no SNC)

6. EFEITOS ADVERSOS PRINCIPAIS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

   • Boca seca (xerostomia)
   • Taquicardia
   • Visão borrada
   • Dificuldade de micção
   • Diminuição da motilidade do TGI (constipação)
     • Pacientes com hiperplasia prostática benigna não devem fazer uso de antagonistas muscarínicos

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