Tireoide e fármacos antitireoidianos

Tireoide e fármacos antitireoidianos

1. No adulto, o horm. tireoidiano mantém a homeostasia metabólica e influencia a função de praticamento tdos os sists. orgs.

   • A glândula tireoide contém grandes reservas de horm. tireoidiano na forma de tireoglobulina.
     • A secreção da tireoide consiste predominantemente no pró-hormônio Tiroxina, que é conv. no fíg. e em outros tec. na forma ativa, a triiodotironina. A ativ. local da Tiroxina tb ocorre nos tec-alvo (p.ex.: encéfalo e hipófise) e está sendo cada vez mais reconhecida como uma imp. estapa reguladora na ação do horm. tireoidiano. São reguladas com precisão pelo horm. hipofisário, a tireotropina (TSH), em retroalimentação negativa.

2. iodotironina

   • Tiroxina (T4)
   • 3,5,3'-triiodotironina (T3)
   • Células parafoliculares (células C)
     • Produzem calcitonina.
   • Biossíntese dos horm. tireoidianos:
     •   Os hormônios tireoidianos são sintetizados e armazenados na forma de resíduos de aa da tireoglobulina, uma prot. que constitui a maior parte do coloide folicular da tireoide.    A glândula tireoide é singular pela sua capacidade de armazenar grandes qntds de horm. potencial dessa maneira, e a tireoglobulina extracelular pode constituir uma grande parcela da massa glandular.
     • 1-Captação de íon iodeto (I-) pela glândula
       • O iodo ingerido na dieta alcança a circ. na forma de íon iodeto (I-). Em circunstâncias normais, a conc. de I- no sangue é mto baixa (0,2-0,4 µg/dL), porém a tireoide transp. ativamente e de modo eficiente o íon através de uma proteína específica ligada à memb., denominada SIMPORTADOR DE SÓDIO-IODETO (NIS), presente em diversos tecidos (reserva de iodeto superior à do sangue. O acúmulo de iodo em todo o corpo é mediado por um único gene NIS).
       • 2-Oxidação do iodeto e iodação dos grupos tirosil da tireoglobulina
         • De acordo com as condições geralmente necessárias para a halogenação dos anéis aromáticos, a iodação dos resíduos de tirosina exige que a espécie iodizante é o hipoiodeto, na forma de ác. hipoiodoso ou como espécie ligada à enzima.
         • 3-Acoplamento dos resíduos de iodotirosina por ligação éter, prod. as iodotironinas
           • 2 resíduos de diidotirosil para formar a Tiroxina, ou de resíduos de monoiodotirosil e diiodotirosil para formar a Triiodotironina. Essas reações oxidativas são aparentemente catalisadas pela mesma tireoide peroxidase. O mecanismo envolve a transferência enzimática de grupos, talvez na forma de radicais livres de iodotirosil ou íons de carga positiva, no interior da tireoglobulina.
           • 4-Reabsorção do coloide de tireoglobulina do lúmen para a célula
             • 5-Proteólise da tireoglobulina e liberação de tiroxina e de triiodotironina no sangue
               • 6-Reciclagem do iodo no interior da célula tireoidiana por meio de desiodação de mono e diiodotirosinas e reutilização do I-
                 • 7-Conversão da tiroxina (T4) em triiodotironina (T3) nos tec. periféricos, bem como na tireoide.
                   •   Estima-se que a prod. diária normal de Tiroxina varia entre 80 e 100µg, e a da triiodotironina situa-se entre 30 e 40 µg, e a da Triiodotironina seja secretada pela tireoide, o metab. da Tiroxina por desiodação 5' ou do anel externo nos tec. periféricos é resp. por ~80% da triiodotironina circulante. Por outro lado, a remoção do iodo na posição 5 do anel interno prod. a 3,3',5'-triiodotironina metabolicamente inativa (T3 reversa, a rT3).    Em condições normais, ~40% da T4 são convertidos em T3, e rT3 reversa, e ~20% são metabolizados por outras vias, como glicuronidação no fígado e excreção na bile. As conc. circ. normais de T4 no plasma variam de 4,5-11µg/dL, ao passo que as da T3 correspondem a ~1/100 (60-180 ng/dL).

3. PRINCIPAIS EFEITOS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

   • Efeitos no sist. resp;
     • Exacerba efeitos da hipóxia e hipercapnia sobre o centro respiratório.
       • A hipóxia é a redução da oferta de oxigénio para a córnea.  Por outro lado, a hipercapnia significa uma acumulação de dióxido de carbono.
   • Efeitos termogênicos;
     • Ativação da enzima Na+K+ATPase presente em TODOS os tec.
   • Efeitos cardiovasculares;
     • Efeitos simpáticos: aumento do nº de recep. no miocárdio (e tec. adiposo).
       • Aumento da transcrição da miosina de cadeia pesada alfa, aumento de transcrição de Ca+ATPase, aumento dos recept. beta.
   • Hipofunção da tireoide;
   • Hiperfunção da tireoide;
   • Efeitos metabólicos;
     • Metab. de carboidratos e lipídios: aumento da absorção intestinal de glicose e gliconeogênese, aumento da lipólise (lib. de ác. grax. e glicerol), aumento da síntese e degradação de colesterol, aumento da densidade de recep. para LDL no fígado.
   • Efeitos no SNC;
     • Infl. sobre a memória, concentração, humor, sono e reflexos.
   • Efeitos no sist. hematopoiético;
     • Aumento da prod. de eritropoetina.
   • Efeitos no aparelho digestivo;
     • Aumento da motilidade.
   • Efeitos no sist. endócrino;
     • Aumento do turnover de Cortisol, aumento dos níveis de prolactina, diminuição dos níveis de horm. gonadais.

4. USOS TERAPÊUTICOS DO HORMÔNIO TIREOIDIANO

   • Hipotireoidismo Primário: falência tireoidiana.  Hipotireoidismo Secundário - hipofisária: por deficiência de TSH.
   • Preparações do hormônio tireoidiano;
   • Terapia de reposição com hormônios tireoidianos no hipotireoidismo;
   • Hipotireoidismo subclínico;
   • Câncer de tireoide;
   • Coma mixematoso (T4);
     • Hipotermia, depres. resp., inconsciência.
   • Hipotireoidismo durante a gravidez;
   • Hipotireoidismo congênito;
   • Cretinismo (T4);
   • Terapia supressiva (T4);
     • Pacientes com bócio
     • Doença auto-imune da tireoide.
     • Hipercolesterolemia.
     • Gravidez (criança nasce c/ cretinismo).
     • Pacientes que apresentam sintomas de hipotireoidismo.
     • Disfunção cognitiva.

5. Fármacos antitireoidianos (hipertireoidismo): Propiltiouracila, Metimazol, Metilmazol

   • Mec. de ação: Inibem a formação dos hormônios da tireoide ao interferir na incorporação do iodo aos resíduos de tirosila da tireoglobulina. Tb inibem o acoplamento desses resíduos de iodotirosila para formar as iodotironinas (interferem na oxidação do íon iodeto e dos grupos iodo-tirosila). Acredita-se que inibem a enzima peroxidase (impedindo a oxidação do iodeto ou dos grupos iodotirosila ao estado ativo necessário).
     • Usos terapêuticos:
       • Como tratamento definitivo, para controlar o distúrbio qndo se espera uma remissão espontânea da doença de Graves;
         • Doença de Graves (bócio tóxico difuso): doença autoimune que leva à superatividade da glândula tireoide (hipertireoidismo).
       • Em associação com iodo radioativo, para acelerar a recuperação enquanto se aguardam os efeitos da radiação;
       • Para controlar o distúrbio na prep. para trat. cirúrgico;
     • Ocorre tireotoxicose em ~0,2% das gestações, causada mais frequentemente pela doença de Graves.

6. Inibidores iônicos

   • Subst. que interferem na conc. de iodeto pela glândula tireoide. Consistem em ânions que se assemelham ao iodeto (tiocianto, perclorato, fluoroborato; todos ânions hidratados monovalentes, com tamanho semelhante ao do iodeto).

7. Iodeto (hipertireoidismo)

   • Emprego paradoxal ainda não totalmente elucidado
     • Inibe a síntese e lib. de horm. tireoidianos (inibe o co-transporte)
       • T3 e T4 começam a dominuir em 24h e atingem níveis mínimos em 1 ou 2 semanas
         • Uso terap.: crise tireotóxica associado com tioamida previamente adm., pré-operat., após exposição acidental a iodo radioativo
           • Ef. col.: síndrome semelhante a doença do soro com angiodema e lesões hemorrágicas de pele, sialoadenite e conjuntivite; edema da laringe (pode resultar em asfixia).

8. Iodo radioativo

   • -O isótopo destrói a integridade da glândula. - Meia vida ¹³¹I: 8 dias. -Exc: cerca de 90 dias.
     • VANTAGENS:
       • Trat. da doença de Graves; Não há relatos de morte como resultado direto do uso do isótopo; Para a paciente que não está grávida, nenhum outro tec. além da tireoide é exposto; Baixo custo;
     • DESVANTAGENS:
       • Elevada incidência de hipotireoidismo tardio

9. Formas sintéticas

   • Levotiroxina sódica (L-T4).
   • Liotironina sódica (L-T3).
     • Menor afinidade pelas prot. transportadoras: globulina da tiroxina (TBG), albumina e transtirretina (variante da pré-albumina humana).
   • Liotrix

10. Farmacocinética:

    • 50-80% de absorção no intestino delgado;
    • Meia vida: 7 dias.
    • Fármacos que diminuem a absorção: Colestiramina, Sucralfato, Ferro, Cálcio, Hidróxido de Alumínio.
    • Fármacos que aumentam excreção biliar: Fenitoína, Carbamazepinas, Rifampicina -> estimular o sist. microssomal hepático.

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