Neoplasias

Neoplasias

1. Es una masa anormal de tejidos, cuyo crecimiento es incoordinado con el de los tejidos normales y que persiste del modo excesivo una vez que cesó el estímulo que provocó el cambio. A esta definición podríamos añadir que la masa anormal carece de objeto, ataca al huésped y es prácticamente autónoma. Ataca al huésped en la medida en el que el crecimiento del tejido compite con los tejidos y células normales por el suministro de energía y los sustratos nutritivos. Todas las neoplasias dependen del huésped para obtener su nutrición y aporte vascular, muchos de ellas precisan además de un soporte endocrino.

2. Nomenclatura

   • La nomenclatura de los tumores malignos sigue en gran medida el esquema utilizado en las neoplasias benignas. Los tumores malignos que nacen de los tejidos mesenquimales suelen denominarse sarcomas . Las neoplasias malignas de origen epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas germinales del embrión, se denominan carcinomas. Adenocarcinoma: patrón microscópico de crecimiento glandular. Carcinoma escamoso o epidermoide: proceden de las células escamosas identificables procedentes de cualquier epitelio plano estratificado del organismo. No es raro que un cáncer esté formado por células muy primitivas e indiferenciadas, por lo que solo puede denominarse tumor maligno poco diferenciado o indiferenciado.
     • salvo algunas excepciones; linfoma y melanoma (malignos),
     • Mesenquimal: células que se desarrollan en el tejido conjuntivo, los vasos sanguíneos y el tejido linfático.
   • En general los tumores benignos se designan añadiendo el sufijo -oma al nombre de las células de la que procede. Por otro lado la nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es más compleja y se clasifican de varias formas: una según las células en las que se originan, otra según su arquitectura microscópica y otra por sus patrones macroscópicos. Ejemplos: Adenomas: son aquellas neoplasias epiteliales benignas que forman patrones glandulares, así como los tumores derivados de las glándulas aunque no reproduzcan necesariamente su patrón. Papilomas: estructuras neoplásicas benignas que crecen reproduciendo micro o macroscópicamente estructuras en forma de dedo de guantes o verrucosas que protruyen desde las superficies epiteliales. Cistoadenomas: dan lugar a grandes masas quísticas. Pólipo: cuando una neoplasia benigna o maligna produce una proyección visible a simple vista sobre una superficie mucosa y crece, por ejemplo, hacia la luz del estomago o del colon.

3. Benignidad y malignidad

   • Diferenciación y anaplasia
     • Diferenciación indica el grado en que las células parenquimatosas remedan las células normales comparables, tanto morfológica como funcionalmente. Los tumores bien diferenciados son por lo tanto, los compuestos por células que recuerdan a las células maduras normales del tejido del que proceden. Los tumores poco diferenciados o indiferenciados están compuestos por células de aspecto primitivo, no especializado. En general todos los tumores benignos están bien diferenciados. En algunos solo su agrupación en forma de nódulo desvela la naturaleza tumoral.
     • Las neoplasias malignas varían desde bien diferenciadas a indiferenciadas o anaplásicas, que es una característica clave de transformación maligna. El cáncer bien diferenciado surge de la maduración o especialización que las células indiferenciadas adquieren al proliferar, mientras que los tumores malignos indiferenciados derivan de la proliferación sin maduración de las células trasformadas. La ausencia de diferenciación, por lo tanto, no es consecuencia de la desdiferenciación.
     • Las células anaplásicas poseen un característico pleomorfismo, variación de tamaño y forma. Es típico que el núcleo contenga abundante ADN y sea muy oscuro (hipercromático), el cociente núcleo-citoplasma puede ser 1:1 en lugar del habitual 1:4 a 1:6. La cromatina suele formar grumos gruesos y disponerse junto a la membrana nuclear. Son comunes los grandes nucléolos. Se pierde la polaridad celular normal, las células tumorales crecen de forma anárquica y desordenada. Otra característica importante de la anaplasia es la formación de células tumorales gigantes, algunas de las cuales poseen un núcleo solitario polimorfo y enorme, mientras que otras tienen dos o más núcleos hipercrómicos y grandes.
     • A mayor diferenciación, mayor es la conservación de las capacidades funcionales propias de sus contrapartidas normales. Es decir, las neoplasias benignas y los carcinomas bien diferenciados de las glándulas endócrinas elaboran a menudo las hormonas características de su origen. Los carcinomas epidermoides bien diferenciados de la epidermis producen queratina y los hepatocarcinomas bien diferenciados secretan bilis. Por el contrario las células anaplásicas, sea cual sea su origen, terminan por parecerse más entre sí que a las células de las que proceden. No obstante en algunos casos presentan funciones imprevistas. Ejemplo: algunos cánceres elaboran proteínas fetales que no producen las células comparables del adulto. De la misma forma, los cánceres de origen no endocrino pueden sintetizar hormonas llamadas ectópicas como sucede con los carcinomas broncogénicos que en ocasiones producen hormonas adrenocorticotropas.
   • Ante toda masa tumoral, se hace fundamental determinar si el crecimiento es benigno o si se trata de un cáncer. Las principales diferencias se encuentran enumeradas en el cuadro

4. Vías de diseminación

   • Extensión directa (invasión y permeación)
     • Los cánceres crecen por infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido que los rodea, llegando a producir, a veces, reemplazo de todo el órgano con afectación a los tejidos vecinos. No reconoce los límites anatómicos normales y a menudo producen permeación de vasos sanguíneos o linfáticos. La importancia de una permeación radica en que: es un índice de actividad biológica del tumor y puede ser fuente de metástasis. Es una extensión del tumor que puede no verse ni palparse en el acto quirúrgico, quedando como fuente de metástasis. Las permeaciones tumorales pueden suceder en linfáticos, capilares y vénulas.
     • El tumor también puede extenderse a través de venas grandes, como sucede con el carcinoma de riñón que produce permeación de la vena renal extendiéndose hasta la vena cava inferior y, en ocasiones, hasta la aurícula derecha. Los vasos arteriales, son muy resistentes a las permeaciones, debido a que poseen la capa muscular y las membranas elásticas. Cabe señalar aquí, que las neoplasias poseen poder de invasividad, que es la capacidad de las células de penetrar en los tejidos circundantes. Esta propiedad la comparte la célula tumoral con el polimorfonuclear, macrófagos y células trofoblásticas. Factores determinantes de la invasión: pérdida de la inhibición de crecimiento de los tejidos circundantes, multiplicación celular, producción de sustancias tóxicas y líticas movimientos ameboides.
     • Una permeación vascular NO es una metástasis, ya que para producir esta última las células tumorales deben transportarse a través del vaso, detenerse y luego multiplicarse para producir el nuevo foco o colonia tumoral.
   • Metástasis
     • Las metástasis son implantes tumorales que no guardan continuidad con el tumor primario. Los pasos necesarios para una metástasis son: -invasión -transporte -detención -multiplicación: es el paso definitivo para construir la nueva colonia. Hasta el tercer punto inclusive, sólo es en émbolo tumoral, no una metástasis.
     • Metástasis por vía linfática
       • Es casi exclusiva de los carcinomas. Es muy raro que un sarcoma produzca metástasis en ganglios linfáticos. Los primeros afectados son los ganglios regionales en sus senos periféricos, después puede reemplazarse todo el ganglio por el tumor. Una vez alcanzados los linfáticos mayores (conducto torácico) las células llegan a la corriente venosa en la unión yugularsubclavia originando una vía linfo-hemática.
       • carcinomas
     • Metástasis por vía hemática
       • Corresponde a sarcomas y a carcinomas en segundo lugar. Frecuencia de metástasis en órganos (necropsias de pacientes con cáncer), los principales son: Hígado: hasta 40 % de las necropsias. Pulmón: hasta 30 %. Médula ósea: hasta 15 %. Otros órganos con metástasis frecuentes: cerebro, suprarrenales, riñón, pleura y peritoneo.
         • Son menos frecuentes en : páncreas, pericardio, ovarios, bazo, piel; son relativamente raras: vesícula biliar (y generalmente finales) estómago e intestino, músculo estriado, etc. En hígado las metástasis no sólo son más frecuentes; suelen ser múltiples, de crecimiento más rápido y de mayor tamaño. Se atribuye a que es un suelo fértil para la proliferación secundaria aunque hay factores más concretos que permiten explicar esta preferencia.
     • Metástasis por vía linfohemática
       • Esta vía se efectiviza cuando las células neoplásicas pasan desde el conducto torácico o de la gran vena linfática al sistema de la vena cava superior. Se presenta en cánceres avanzados.
     • Metástasis por vía transcelómica
       • Las células tumorales penetran en un sector de la serosa y por el líquido existente se prolongan a distancia creando a nuevas colonias. En peritoneo: es la más frecuente, las células provienen de crecimientos primarios o secundarios de órganos abdominales. En pleura: provienen de crecimientos primarios o secundarios en pulmón. En pericardio: es la menos frecuente.
     • -invasión -transporte -detención -multiplicación

5. Historia natural

   • Etapa subclínica
     • Las células cancerosas poseen las biomoléculas necesarias para la supervivencia, proliferación, diferenciación y expresión de muchas funciones específicas, pero la incapacidad para regularlas produce una alteración fenotípica y la transformación maligna. Están especialmente alteradas la capacidad de proliferación celular (que ocurre incluso en ausencia de factores de crecimiento, con desarrollo incordiando respecto a las necesidades del organismo), diferenciación (anaplasia), así como organización cromosómica y genética. Desde la aceptación de la frase acuñada por Virchow -toda célula proviene de una célula-, se admite que el cáncer es una enfermedad celular. Este punto de vista impregna su diagnóstico y tratamiento, en especial la quimioterapia, cuyo objetivo es la destrucción de la célula. Pero la biología moderna está desvelando las bases moleculares de la transformación cancerosa, al descubrir alteraciones de los genes y su expresión, ARN mensajero y proteínas celulares.
   • Desarrollo local y a distancia
     • Una alteración local de la proliferación y de la diferenciación celulares (displasia, carcinoma in situ) suele preceder al desarrollo invasivo. A partir de éste, existe el riesgo de metastatización por vía linfática y hematógena. Durante la transición de carcinoma in situ a cáncer invasivo, las células malignas se adhieren a la membrana basal, la degradan por proteólisis y penetran en la estroma subyacente. Se trata de un proceso activo que se repite cíclicamente y es facilitado por la presión local del tumor (con anoxia del tejido circundante) y la mayor movilidad de las células tumorales.
     • El proceso de invasión y metástasis incluye múltiples etapas, en las que intervienen factores favorecedores (oncogenes activados, factores de crecimiento, proteasas, receptores que facilitan la adhesión, citocinas que favorecen la movilidad celular) y factores negativos (genes supresores, factores inhibidores de la proliferación celular, genes supresores de metástasis, inhibidores de las proteasas). A partir del inicio del proceso, el aumento de la población de células tumorales va precedido de la neoformación de capilares que convergen hacia el tumor, aunque no todos los tumores se acompañan de angiogénesis. Actualmente se estudian los genes que inducen la angiogénesis y los que la inhiben, por sus posibles implicaciones conceptuales y terapéuticas.
       • factores favorecedores: oncogenes activados, factores de crecimiento, proteasas, receptores que facilitan la adhesión, citocinas que favorecen la movilidad celular y factores negativos: genes supresores, factores inhibidores de la proliferación celular, genes supresores de metástasis, inhibidores de las proteasas.
     • Paralelamente al crecimiento local se inicia el proceso de metastatización. Para que se produzca una metástasis, las células deben ser capaces de emigrar del tumor, desplazarse a otro tejido del huésped, y proliferar y sobrevivir en el nuevo ambiente. Éste es un proceso muy selectivo que alcanzan, según Liotta, menos del 1 % de las células. El modelo de metastatización varía de un tumor a otro, aunque las formas anatomoclínicas tienden a ser en cierta manera específicas (de mama a esqueleto, hígado a pulmón, de colon a hígado, de pulmón a cerebro, esqueleto, etc.).
   • La enfermedad cancerosa se caracteriza por la evolución polifásica que, iniciada en la transformación de una célula o grupo celular, concluye con la curación o la muerte del paciente.

6. Factores etiológicos

   • Inmunidad y cáncer
     • En condiciones normales, la respuesta inmune permite distinguir entre lo propio y lo extraño. Al respecto se ha demostrado que muchas células cancerosas poseen antígenos; también se han detectado anticuerpos séricos que se unen a antígenos asociados a tumores y reacciones de inmunidad celular ante tumores humanos. A partir de estos descubrimientos se ha desarrollado la teoría de la vigilancia inmunológica. Los efectores de la inmunidad antineoplásica son los linfocitos T citotóxicos, las células NK (natural killer) y los macrófagos activados. La respuesta inmune permite la destrucción de clonas de células tumorales, antes de que lleguen a ser clínicamente importantes.
       • linfocitos T citotóxicos, las células NK (natural killer) y los macrófagos activados
     • Un mecanismo inmunológico alterado permitiría que las clonas tumorales evadieran su destrucción. Es preciso recordar que no todos los tumores son inmunogénicos por igual. Por otro lado, los mecanismos inmunológicos actúan sólo cuando la carga tumoral es escasa, es decir, al inicio del proceso neoplásico o bien al final, en el proceso de destrucción de las últimas células malignas. Una vez desarrollado el tumor, la inmunocompetencia del huésped varía inversamente con el tamaño tumoral y directamente con el estado general del paciente. El tipo de cáncer afectará más o menos la inmunocompetencia. Se observan defectos de:
     • Los linfocitos B en la leucemia linfocítica crónica, el mieloma y el cáncer de ovario. Los linfocitos T en la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma diseminado. Los monocitos en carcinomas, sarcomas y la enfermedad de Hodgkin. Los granulocitos en leucemias agudas, leucemia mieloide crónica y mieloma. Un aspecto fundamental es la detección de agentes carcinogénicos, que a la vez pueden ser inmunodepresores, presentes en el medio ambiente humano. Se trata de benceno, benzopireno, dioxina, tricloroetileno, aflatoxina, dimetilnitrosamina, níquel y bencidina.
       • agentes carcinogénicos inmunodepresores: benceno, benzopireno, dioxina, tricloroetileno, aflatoxina, dimetilnitrosamina, níquel y bencidina.

7. Factores víricos

   • Papilomavirus
     • Causantes de papilomas y verrugas, pueden asociarse a los carcinomas de cualquier epitelio escamoso (o que pueda presentar metaplasia escamosa). Transmitido por el hombre, que no suele sufrir efectos importantes de la infección, produce en el epitelio escamoso del cuello uterino lesiones detectables clínica o colposcópicamente que contienen el virus. Las mujeres con mayor riesgo de desarrollar cáncer de cuello son las africanas, las norteamericanas, las fumadoras y las que presentan enfermedades cervicales asociadas.
   • Virus de Epstein-Barr
     • Se relaciona con los siguientes tumores: Linfoma de Burkitt: más del 90 % de los casos de este tumor son diagnosticados en africanos y por lo menos el 20 % de los hallados en norteamericanos se asocian al VEB. Hay genoma VEB en el tejido tumoral, del que puede recuperarse el virus. El cofactor destacado sería el paludismo (malaria), que inhibiría los linfocitos T y, a la vez, estimularía los B, favoreciendo la disgregación del oncogén c-myc (cromosoma 8) y el consiguiente desarrollo del tumor.
     • Carcinoma nasofaríngeo: se trata del segundo cáncer en incidencia en el sudeste de la China, además es frecuente en el Magreb y en Groenlandia. Las células cancerosas incorporan el genoma del VEB y se hallan títulos elevados de anticuerpos séricos contra el virus. Los tumores son monoclonales respecto a la infección por el VEB, lo que indica que la infección vírica precede a la cancerización. A diferencia del linfoma de Burkitt, la asociación entre el carcinoma nasofaríngeo y el VEB es uniforme y universal. Otros tumores: hay indicios de asociación del VEB a la enfermedad de Hodgkin, linfomas de células T, carcinoma laríngeo supraglótico y carcinoma tímico.
   • Virus de la hepatitis B
     • Los hallazgos epidemiológicos de la asociación entre hepatitis crónica B y el hepatoma sugieren que este virus puede ser el agente etiológico del 75−90 % de los casos, aunque es posible también la participación de otros factores (disposición genética, alcohol, tabaco, contraceptivos orales, aflatoxinas). También son importantes los datos epidemiológicos acerca de la relación del hepatoma con la hepatitis C, aunque su oncogenicidad puede deberse a la cirrosis resultante de la infección crónica.
   • Retrovirus
     • Los retrovirus permitieron conocer que el crecimiento neoplásico es el resultado de alteraciones genéticas. A través del estudio de estos cambios se produjo el descubrimiento de los oncogenes. Los retrovirus se caracterizan por poseer la denominada transcriptasa inversa, enzima que permite la síntesis de ARN a partir de ARN. En el hombre, los importantes son el HTLV-I causante de la leucemia-linfoma del adulto, el HTLV-II asociado con algunos casos de tricoleucemia, y el HTLV-III o HIV, agente etiológico del SIDA.
   • Los virus con capacidad oncogénica son los siguientes:

8. Traumatismo e inflamación

   • Carcinogénesis química
     • Los mecanismos moleculares de la carcinogénesis humana se están aclarando a través del conocimiento de los cambios genéticos y epigenéticos resultantes de las interacciones ADN-carcinógeno químico. El proceso puede dividirse en cuatro etapas: 1. Iniciación: ésta ocurre como resultado de la modificación de la estructura del ADN por efecto del carcinógeno. 2. Promoción: los efectos epigenéticos de los promotores tumorales facilitan la expansión clonal de la célula iniciada. Los promotores no son generalmente carcinógenos por sí solos, sino que requieren la acción previa del carcinógeno. Hay otras sustancias, conocidas como carcinógenos completos (por ejemplo benzopireno y 4- aminobifenilo), capaces de desencadenar tanto la iniciación como la promoción. 3. Transformación maligna: es la conversión de una célula preneoplásica en otra que ya expresa el fenotipo maligno. 4. Progresión tumoral: las células malignas presentan características agresivas y tienden a metastatizar.
     • La importancia de la carcinogénesis química ha estimulado el desarrollo de la epidemiología molecular, cuyo objetivo es identificar a individuos con riesgo aumentado de desarrollar cáncer, el cual dependería de las características individuales para la biodistribución y metabolización de carcinógenos. Los estudios epidemiológicos sobre la carcinogénesis química en nuestra especie son imprescindibles, aunque muy complejos. Por ello se completan con la inducción experimental de cánceres y la evaluación mediante la prueba de Ames, que determina la actividad mutagénica de los agentes potencialmente carcinogénicos.
     • La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IACR), con sede en Lyon, es la organización guía en la investigación de los carcinógenos, a los que divide en tres grupos: 1. Carcinogenicidad comprobada de un modo suficiente: se ha establecido con seguridad su actividad carcinogénica. 2. Carcinogenicidad limitada: probable, sin que se excluya el azar en el resultado de la evaluación. 3. Demostración inadecuada: no se ha demostrado carcinogenicidad con los estudios realizados. Además del riesgo que presentan al respecto los citostáticos.
     • Los agentes alquilantes y algunos antibióticos antitumorales (adriamicina, mitomicina C y actinomicina D) son mutagénicos y carcinogénicos. Por esta razón, la legislación obliga a que la preparación de los citostáticos en los hospitales de día y farmacias hospitalarias se efectúen en cámaras de flujo laminar para evitar este riesgo. En cuanto al tabaco, en 1991 la Agencia Norteamericana de Protección Ambiental, ha añadido a los carcinógenos del grupo con carcinogenicidad demostrada el hecho de fumar de forma pasiva ya que sólo en EE.UU. se producen cada año 3.500 muertos entre los fumadores pasivos.
   • Carcinogénesis física
     • Si bien la influencia de las radiaciones en la génesis del cáncer es difícil de demostrar de un modo taxativo (no así desde el punto de vista experimental), diversas observaciones la apoyan:
     • 1. Las radiaciones alteran los cromosomas y facilitan la acción de otros agentes (virus). 2. Los rayos ultravioleta muestran carcinogenicidad en el xeroderma pigmentoso. 3. La incidencia de leucemias es 1,7 veces más alta en médicos (9 veces más en radiólogos). 4. Desarrollo de cáncer cutáneo o melanoma en determinados grupos de población, por exposición solar excesiva. 5. Aumento de cáncer en los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki (20 veces superior a los japoneses no irradiados y en relación decreciente a la distancia de la explosión). 6. Aumento significativo de las leucemias en pacientes irradiados (niños con hipertrofia del timo o adultos con espondilitis anquilosante).
     • Radiaciones ionizantes
       • La radioterapia impide la reproducción celular al producir roturas en las hebras del ADN y en las bases de nucleótidos y estableciendo puentes entre las cadenas del ADN y las proteínas cromosómicas. Tras la acción radioterápica no todas las células expuestas mueren. Ello depende de la capacidad de regeneración de los tejidos expuestos, que es menor en los tumorales que en los normales. En esta diferencia se basa, en parte, la eficacia radioterápica. La dosis radioterápica total se aplica en forma fraccionada, lo que aumenta su eficacia terapéutica. La dosis que se puede aplicar a un tumor se halla limitada por el riesgo de afectar los tejidos sanos. Por esta razón, si bien cuanto más elevada es la dosis más efectiva resulta, la dosis elegida se establece relacionando aquélla más probable para destruir un tumor con los efectos secundarios (entre ellos carcinogénesis) sobre los tejidos circundantes.
     • Radiaciones ultravioleta
       • Los rayos ultravioleta de la luz solar son carcinogénicos y provocan diversos tipos de cáncer cutáneo. Éste está aumentando en la actualidad en muchos países, sobre todo en los nórdicos. El riesgo depende del tipo de piel y de la raza.
   • Factores hereditarios
     • La determinación de la predisposición genética al cáncer tendría gran importancia en el terreno de la prevención y del diagnóstico precoz. El proceso de cancerización comprende mutaciones celulares pero es difícil demostrar objetivamente hasta qué punto interviene en él una predisposición genética. Menos del 1 % de los cánceres ocurren en pacientes con estados hereditarios preneoplásicos y otro 5 % lo constituye el denominado cáncer familiar. De todos modos, con los factores genéticos se imbrican otros factores (ambientales, hábitos, etc.) que enmascaran la cuestión. Diversos aspectos que relacionan entre sí la herencia y el cáncer se exponen también en la sección genética.
   • Estados de tipo preneoplásicos hereditarios
     • En este grupo se incluyen las siguientes entidades: Genodermatosis: alteraciones cutáneas que se asocian con frecuencia a cáncer cutáneo. Destaca entre ellos el xeroderma pigmentoso, caracterizado por hipersensibilidad a las radiaciones ultravioleta, que dañan el ADN celular y conducen al déficit en el proceso de su reparación. Otras genodermatosis de este tipo son el albinismo, el síndrome de Werner, la epidermodisplasia verruciforme y la epidermólisis ampollar. Alteraciones cromosómicas: incluyen síndromes con riesgo aumentado de leucemia (síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de Louis-Bar, trisomía D y agammaglobulinemia) o de linfoma (síndrome de Louis-Bar, agammaglobulinemia)
     • Síndromes hamartomatosos: entre ellos destaca la neurofibromatosis (el 10 % de los casos desarrollan tumores que varían según la localización del neurofibroma degenerado), la esclerosis tuberosa (el 3 % cursa con tumor cerebral) y la exostosis múltiple (el 10 % presenta condrosarcoma). Síndrome por déficit inmunitario: junto con el síndrome de Louis-Bar y la agammaglobulinemia se incluye aquí el síndrome de Wiskott-Aldrich, en el que hay un elevado riesgo de sufrir linfomas y tumores sólidos.
   • Su papel en la etiología del cáncer es motivo de polémica todavía no resuelta y avivada por las implicaciones médico-legales que conlleva. Con frecuencia se solicitan compensaciones económicas por esta posible causa, si bien en la mayoría de los casos no se dispone de pruebas científicas. Es más probable que el traumatismo alerte al paciente acerca de la presencia de un tumor que ya existía previamente. Las asociaciones más mencionadas son: cáncer de pulmón que asienta en cicatrices pulmonares (scar cáncer), cáncer de esófago tras esofagitis cáustica y tumores óseos aparecidos después de traumatismos.

9. Cánceres hereditarios

   • Cáncer familiar
     • Existen familias con un riesgo relativo aumentado de 2 a 3 veces para presentar alguno de los cánceres siguientes: de mama, colon, estómago, endometrio, pulmón, melanoma y ovario. Muchos cánceres pueden deberse a una asociación casual, por lo que se requieren estudios epidemiológicos amplios para aclarar si el cáncer familiar tiene realmente una base genética.
   • Neoplasias múltiples en un mismo individuo
     • Para su definición se siguen los criterios de Warren y Gates: Cada tumor debe tener un cierto aspecto de malignidad histológica. Cada tumor debe ser bien distinto (tanto si se localiza en el mismo órgano como si no lo hace; en el primer caso, debe existir una estricta separación de tejido sano entre los tumores). Debe excluirse que uno sea metástasis del otro. En algunos casos, la neoplasia múltiple es de presentación simultánea (sincrónica), mientras que en otros su aparición está separada en el tiempo (metacrónica).
     • Por otro lado la neoplasia múltiple puede ser: De origen multicéntrico: del mismo tejido y órgano o del mismo tejido, pero de órganos distintos o de órganos pares. De diferentes tejidos u órganos. De origen multicéntrico más una o varias lesiones de un tejido u órgano diferente. Las neoplasias múltiples constituyen alrededor del 7 % de todos los cánceres. La forma de presentación más común es la asociación de dos neoplasias, seguida de la de tres. El 6 % de los adultos y el 15 % de los niños curados de una primera neoplasia desarrollan una segunda, lo que puede atribuirse a predisposición genética, a yatrogenia (por radioterapia, quimioterapia o ambas) o bien a la combinación de ambos factores.
   • Incidencia racial
     • La frecuencia y la distribución del cáncer varían según las razas, aunque a ello se suma la influencia de factores ambientales y sociales. Un ejemplo clásico lo constituye el de los japoneses que presentan una baja incidencia de cáncer de colon mientras residen en su país; sin embargo, cuando emigran a Occidente, a partir de la segunda o tercera generación adquieren (probablemente por influencia de la dieta) una incidencia semejante a la de los habitantes de la misma esfera geográfica. En el otro extremo se sitúa la resistencia genética: los individuos de raza negra no presentan melanoma, y en los asiáticos es poco frecuente la leucemia linfática crónica (hecho que no se modifica con la emigración). Un ejemplo de predisposición geneticorracial es el de las mujeres asiáticas, en las que se observa una elevada incidencia de coriocarcinoma gestacional.
   • Existen fundadas sospechas que apoyan la génesis hereditaria de las siguientes neoplasias: retinoblastoma (retina, hueso), poliposis intestinal (colon, intestino delgado), neoplasia endócrina múltiple (tipos, I, II y III), síndrome de Von Hippel-Lindau (riñón, hemangioblastoma cerebeloso), síndrome del nevo basocelular (piel, cerebro, meduloblastoma), tilosis palmoplantar (esófago), síndrome de Gardner (tejidos de sostén), feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides (tiroides y otros órganos endocrinos).

10. Biología molecular

    • Genes implicados en el cáncer
      • Hoy se conocen tres grupos de genes de gran relevancia en el proceso canceroso. Los oncogenes, cuya expresión o activación anormal o excesiva en la célula puede conducir a la transformación cancerosa; se originan por diversos mecanismos a partir de genes celulares normales conocidos como protooncogenes. El segundo tipo corresponde a los denominados genes supresores del cáncer u oncosupresores o antioncogenes u oncogenes recesivos, cuya expresión normal inhibe el desarrollo del fenotipo canceroso. La inactivación o deleción de ambos alelos puede conducir a la célula a la transformación neoplásica, es decir, el tumor sólo se manifiesta cuando ambos alelos están alterados. Un ejemplo es el descripto con el retinoblastoma. Este tumor ha sido clásicamente considerado como el prototipo de cáncer humano que se transmite por herencia autosómica dominante, por fallo de oncogenes supresores o antioncogenes.
        • oncogenes, antioncogenes y moduladores
      • El tercer tipo de genes, denominados moduladores, determinan propiedades como la invasividad, la metastatización o la capacidad de generar una respuesta inmune. El fenotipo metastásico es independiente del tumorigénico. En este grupo se incluyen los metastogenes, que potencian o aumentan el fenotipo metastásico, los genes supresores de metástasis, que pueden inhibir la metastatización, y los que modifican la inmunogenicidad de las células tumorales. Protooncogenes como eslabones del crecimiento y la diferenciación celulares: la posibilidad de que los protooncogenes participen en la carcinogénesis se basa en el hecho de que sus productos proteicos son eslabones del complejo circuito bioquímico que determina el fenotipo de las células vertebradas. Estos productos pueden actuar como hormonas polipeptídicas en la superficie de la célula, como receptores para estas hormonas, como proteínas que transmiten señales desde dichos receptores al interior de la célula y en el núcleo.
      • Actualmente hay pruebas firmes de tres mecanismos bioquímicos por los que actúan estos genes. El primero es la fosforilación de proteínas, actuando como sustratos la serina, la treonina y la tirosina. El papel inmediato del producto del protooncogén puede ser la inducción de la fosforilación o la propia catálisis. El segundo es por transmisión de señales a través de GTPasas. Esto se observó inicialmente al descubrir que el oncogén ras codificaba una variedad de GTPasas previamente desconocida. El tercero es por interferencia de la transcripción del ADN.
    • Mecanismos de activación de los oncogenes
      • La activación de un oncogén se define por su expresión anormal en la célula, ya sea cualitativa, al sintetizarse una proteína estructural y funcionalmente anómala, o cuantitativa, al sintetizarse la proteína codificada por dicho oncogén en cantidad muy superior a la normal. Por ejemplo, en el caso del H-ras-L del cáncer de vejiga se trata de una mutación puntual que conduce a la síntesis de proteínas funcionalmente anormales. En el neuroblastoma el mecanismo consiste en una amplificación génica del n-myc, cuyo efecto es un aumento de proteína sintetizada. En la leucemia de células T del adulto, por medio de una transactivación se produce una expresión génica incontrolada.
    • Detección de oncogenes activados
      • La detección de oncogenes activados, tanto en cultivos celulares como en tumores animales o humanos, puede realizarse mediante técnicas de biología y genética moleculares desarrolladas para el estudio de cromosomas, ADN, ARN y proteínas. La estrategia específica en cada caso dependerá del tipo de activación particular del oncogén que se estudia y del tipo de muestra biológica. Algunas de ellas, modificadas o combinadas, han permitido desarrollar prometedoras técnicas de diagnóstico clínico. A continuación se describen tres procedimientos de detección de oncogenes que nos parecen particularmente interesantes y son una excelente muestra del rápido avance efectuado en este campo en los últimos años:
      • Análisis de ligamiento genético por medio del estudio de los fragmentos de restricción de longitud polimórfca del ADN; esta técnica permite identifcar a los pacientes susceptibles de padecer una enfermedad ligada a un genotipo determinado. Análisis por citometría de flujo de la expresión de oncogenes en tumores: permite detectar en cada célula conjuntamente la expresión de un oncogén dado y el momento del ciclo celular en que ocurre, esto resulta de interés en la medida en que, correlacionando ambos parámetros, es posible determinar mejor si la expresión detectada del oncogén responde a los mecanismos normales de control de la expresión génica o es incontrolada.
      • Reacción en cadena de las polimerasas (PCR): se trata de una técnica que permite, a partir de un número reducido de células y de un fragmento o sonda de un gen dado, obtener un número elevado de copias de dicho gen si está presente en las células que se estudian, así, de un modo relativamente sencillo y rápido es posible detectar la presencia de genes víricos insertados en el genoma celular u obtener la cantidad necesaria de ADN para proceder a secuenciar y analizar un gen celular determinado.
    • Aportaciones de la biología molecular a la oncología
      • Aparte de los trabajos que identifican los genes y los mecanismos moleculares, otras investigaciones han demostrado la utilidad de la biología molecular para la identificación y el pronóstico de ciertos tumores. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra los oncogenes o sus productos pueden ser una técnica diagnóstica complementaria; asimismo, estos productos oncogénicos liberados pueden ser útiles como marcadores tumorales para pruebas de detección, diagnóstico y seguimiento. Dado que todas las células de una población clonal muestran el mismo patrón de reordenamiento genético, el análisis del DNA en los procesos linfoproliferativos permite detectar no sólo la clonalidad y el linaje de la célula, sino también la extensión de la enfermedad o la presencia de linfoma o leucemia residuales tras un tratamiento. Una población leucémica de tan sólo el 0, 15 % puede ser detectada en muestras de médula ósea.
      • En determinados casos, la activación del protooncogén se correlaciona con el comportamiento biológico del tumor. En el neuroblastoma, la amplificación del c-myc se asocia a un período libre de enfermedad menor, un estadio más avanzado y una mayor tendencia a las metástasis. En tumores de mama, la amplificación del oncogén HER-2/neu se correlaciona de forma negativa con la supervivencia global y el intervalo libre de enfermedad entre el tratamiento primario y la recaída. De forma similar, se han identificado alteraciones en el c-myc y c-myb en tumores mamarios agresivos, así como la pérdida de los alelos del c-Ha-ras. En la leucemia linfoblástica aguda pre-B de la infancia, la presencia de más de dos genes ulgH, sin un cromosoma extra 14, se relaciona con riesgo de recaída precoz.
      • Desde hace poco tiempo se habla de la terapia genética del cáncer. En general, se define como la introducción de un gen en el paciente para corregir un defecto congénito o para proporcionar una nueva función a las células. Durante los últimos años se han perfeccionado técnicas que permiten insertar y expresar genes en células eucariotas. Con esta transferencia de genes se puede potenciar la actividad de los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) fisiológicos con gran capacidad tumoricida, o crear LIT que no existen en la naturaleza. Esta línea de investigación representa un reto impresionante, ya que por primera vez se habla de modificar el genoma humano de manera específica y con carácter terapéutico.
    • Aunque el cáncer ha sido una enfermedad inescrutable durante mucho tiempo, la semilla del conocimiento se plantó en 1911 cuando Peyton Rus descubrió que un filtrado libre de células procedente de ciertos sarcomas de pollo podía causar nuevos tumores cuando se inoculaba a animales sanos, sugiriendo así la posible etiología vírica de determinadas neoplasias. Su idea se acogió con general escepticismo, pero su trabajo fue reconocido con el premio Nobel 55 años después. Las técnicas de biología molecular permiten examinar directamente el papel de las alteraciones del ADN y explorar la naturaleza del daño causado. Todo un conjunto de avances ha permitido llegar a afirmar que el cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética (que procede de distintas alteraciones: mutaciones recesivas, dominantes, reacoplamientos de ADN, mutaciones puntuales, etc., que pueden alterar la expresión o la función bioquímica de los genes afectados).
    • Hay que destacar, sin embargo, que el cáncer no es una enfermedad hereditaria en la gran mayoría de los casos. Las alteraciones genéticas asociadas a tumores son casi siempre de tipo somático, es decir, se adquieren durante la vida del individuo y no por herencia.

11. Prevención del cáncer

    • Prevención primaria
      • Existe acuerdo general sobre el hecho de que la mayoría de los cánceres se producen por factores exógenos, aunque no es posible dejar de considerar el importante papel que desempeña la predisposición genética, se puede afirmar que el cáncer es evitable. Éste es el principio fundamental que debe primar en la planificación de medidas de control, y debe considerarse una prioridad sanitaria el desarrollo de todas las medidas posibles que lleven a la eliminación de estos factores causales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que muchos de estos factores están ligados a estilos de vida muy arraigados en sociedades desarrolladas y, por lo tanto, difíciles de modificar a corto plazo.
      • Tabaco
      • Alimentación
        • Numerosos estudios que apoyan la hipótesis de que el exceso de calorías y grasa en la dieta guarda relación causal con los cánceres de próstata, endometrio, colon y mama. El consumo excesivo de alcohol incrementa la incidencia de neoplasias en la cavidad oral, la faringe y el hígado. Por otra parte, es conocido el efecto protector del consumo de alimentos ricos en fibra y vitaminas A, C y E.
      • Exposición ocupacional y ambiental
        • El cáncer ocupacional es altamente prevenible si realmente se lleva a cabo una política de higiene industrial acorde con este fin, que incluya todo tipo de medidas de protección individual de los trabajadores, así como sustitución progresiva de todos los compuestos industriales ya demostrados como cancerígenos. Desde el punto de vista ambiental, también deben considerarse prioritarias las medidas legislativas: control de emisión de gases, residuos industriales, etc.
      • Infecciones
        • Numerosos agentes infecciosos empiezan a relacionarse con la aparición de algunos tipos de cáncer. La infección por el virus de la hepatitis B desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer hepático y, por tanto, es susceptible de control a través de programas de inmunización contra esta enfermedad. Los papilomavirus y otros agentes de transmisión sexual también desempeñarían un papel significativo en el desarrollo de cáncer cervical y de pene.
      • Cáncer de cuello de útero
        • Este tumor, para el que sí se dispone de técnicas de detección adecuadas, desde un punto de vista individual aseguran un gran beneficio,
      • Cáncer de colon y recto
        • En la actualidad no se cuenta con una técnica que permita diferenciar con alta probabilidad de acierto a las personas que padecen la enfermedad de las que no la tienen. Los ensayos que se han realizado con la detección de sangre oculta en heces no muestran una disminución significativa de la mortalidad y, por tanto, no pueden recomendarse de forma extensiva a la población.
      • Cáncer de mama
        • La realización de mamografías periódicas a partir de los 45-50 años reduce la mortalidad por este tumor al menos en un 30 %. Por otra parte, las mujeres que son diagnosticadas en estadios precoces tienen una supervivencia mayor con importantes mejoras en su calidad de vida. Autoexamen: toda mujer debe realizar un autoexamen en los días después de la menstruación, si ella aún ocurriera. El examen que hace de sus propias mamas consiste en: palpación de sus glándulas palpación de alguna dureza su inspección, preferentemente ante un espejo en busca de: cambios de color y/o del tamaño aparición de deformidades en las mamas, en el pezón o en la areola secreción por el pezón
      • Cribado y detección precoz
        • Aunque desde el punto de vista de la salud pública las medidas de prevención primaria deben considerarse con carácter prioritario, dado que el período de latencia de la mayoría de los cánceres es muy prolongado, aunque aquéllas tengan gran efectividad sólo a largo plazo se obtendrán resultados significativos. Por otra parte, todavía hay algunos tipos de cáncer cuyas causas no son bien conocidas. Por este motivo, las medidas de prevención primaria han de completarse con actividades de diagnóstico precoz que, siempre que sea posible, deben implementarse con carácter poblacional y frente a procesos patológicos determinados. Si se realizan de forma correcta, garantizan el diagnóstico del tumor en estadios precoces y, por tanto, posibilitan su curación con tratamientos por otra parte menos agresivos.
    • Tumores más frecuentes de los diferentes órganos
      • Aparato digestivo: • Boca, faringe y esófago son carcinomas epidermoides. • Estómago, intestino grueso y canal anal: adenocarcinomas. • Ano: carcinoma epidermoide, carcinoma basaloide. • Intestino delgado: linfomas. • Apéndice cecal: adenocarcinoma, carcinoide.
      • Aparato respiratorio: • En la zona central o hiliar: carcinoma epidermoide y formas especiales de carcinomas de células pequeñas y carcinoides. • En periferia pulmonar: adenocarcinoma, bronquiolo-alveolar, metastasis. • Vértice pulmonar: tumor de Pancoats.
      • Hígado: • Metástasis y hepatocarcinomas.
      • Vesícula biliar: • Adenocarcinomas, carcinomas epidermoides.
      • Páncreas: • Exócrino: adenocarcinoma. • Endócrino: insulinoma, glucagonoma.
      • Peritoneo: • Mesotelioma, metastasis.
      • Aparato genital femenino: • Útero: ◦ Cuello: carcinoma epidermoide y adenocarcinoma. ◦ Endometrio: adenocarcinoma. ◦ Miometrio: leiomioma. • Ovario: ◦ Tumores quísticos: cistoadenomas benignos, bordeline y malignos. teratomas. ◦ Tumores sólidos: disgerminomas, fibroma, tecoma, tumor de células de la granulosa, tumor de Brener. ◦ Metástasis: tumor de Krukenberg.• Mama: ◦ Adenocarcinomas: papilar, ductal, comedocarcinoma, lobulillar, paget.
      • Aparato genital masculino: • Pene: ◦ Carcinoma epidermoide. • Testículos: ◦ Seminoma, tumor embrionario, teratoma maligno, coriocarcinoma.
      • Aparato renal: • Riñón: ◦ Tumor de Willms, carcinoma de células claras. • Vía excretora renal: ◦ Papiloma de células transicionales, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide.
      • Tiroides: • carcinoma papilar, carcinoma folicular, anaplásico, medular.
      • Ganglios linfáticos y órganos linfoides: • linfoma, metástasis.
      • Piel: • carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, melanoma.
    • El cáncer se ha convertido en un problema sanitario de primer orden, con el agravante de que tanto su incidencia como su mortalidad aumentan a pesar de los grandes progresos diagnósticos y terapéuticos alcanzados en los últimos años. La lucha contra el cáncer es un problema que debe abordarse en su conjunto y de forma interdisciplinaria, como un compromiso que nuestra sociedad debe asumir. No obstante, desde el sector sanitario es necesario promover iniciativas comunitarias, para lo cual los propios profesionales de la salud deben conocer y fomentar las actividades necesarias poniéndolas en práctica desde su relación profesional y personal con la población a la que atienden.

Bilder und Dateien der Mindmap