QUIMIOTERAPIA E ANTIBIÓTICOS

QUIMIOTERAPIA E ANTIBIÓTICOS

1. A maioria dos antibióticos usados na clínica é produzida por bactérias do gênero Streptomyces e alguns por fungos dos gêneros Penicillium e Cephalosporium

2. AÇÃO

   • Antifúngica
   • Antiviral
   • Antibacteriana
   • Inibição do crescimento (BACTERIOSTÁTICO) inativação ou morte do agente infeccioso (BACTERICIDA)
     • O que determina se uma droga exercerá atividade bacteriostática ou bactericida sobre os microrganismos é o seu mecanismo de ação.

3. Concentração inibitória mínima (MIC): é a mínima concentração de um agente antimicrobiano necessária para interromper o crescimento de uma bactéria

4. Concentração bactericida mínima (MBC): é a mínima concentração necessária para destruir um agente bacteriano

5. Persistência é a capacidade de um agente infecioso persistir em determinado sítio na presença de um antimicrobiano

6. Tolerância é a capacidade do agente infecciosos persistir a uma determinada concentração do antimicrobiano (sem ser destruída nessa concentração)

   • quando a diferença de MIC e a MBC de uma bactéria é grande, razões MBC/MIC maiores que 8 configuram a tolerância

7. Resistência é a ineficácia de uma droga que antes era eficaz para combater determinado patógeno.

   • MIC alta- maior que a posologia tolerada
     • O melhor jeito de conhecer o perfil de resistência de uma cepa e indicar o tratamento adequado para uma infecção específica é o teste de sensibilidade a antibióticos, o TSA
   • Simples
     • Atinge um antimicrobiano. Ex: mutação
   • Multipla
     • Na maioria de modificação por meio de plasmídios. Há genes de resistência p/ diferentes antimicrobianos em um plasmídio. A presença de um ou mais plasmídios também contribui. Há também associção entre mutação e plasmídios na mesma bactéria
     • Bactérias, com este perfil de resistência, são mais frequentemente selecionadas em hospitais onde há intenso uso de antibacterianos.
   • Cruzada- mesmo mecanismo de defesa para diferentes classes drogas
   • Natural ou íntrinseca
     •  Ex.: Micoplasmas são bactérias que não possuem parede celular, logo são resistentes a antimicrobianos que atuam na síntese de parede celular, como os β-lactâmicos.
   • Adquirida
     • TRANSFERÊNCIA HORIZONTAL- Conjugação, transdução e tradução.
     •  Ex.: Micoplasmas são bactérias que não possuem parede celular, logo são resistentes a antimicrobianos que atuam na síntese de parede celular, como os β-lactâmicos.
   • Alteração na capacidade de penetração da droga
     • ADQUIRIDA: Ex: alteração na porina específica da membrana celular, como acontece com algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa em relação ao imipenem
     • INTRINSECA:  EX: Gramnegativas à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina. Uma vez que possuem uma permeabilidade seletiva (devido a membrana externa) dependente de porinas
   • Alteração do sítio de ação
     • Staphylococcus aureus que ao adquirir um determinado gene, produz uma PBP (do inglês, proteína de ligação as penicilinas) com baixa afinidade aos beta-lactâmicos
   • Bombas de efluxo
     • Escherichia coli, que possui plasmídeos que codificam bombas de efluxo que promovem resistência as tetraciclinas
   • Inativação enzimática
     •  Genes codificam a produção de enzimas capazes de hidrolisar a droga. Podem ser codificadas em cromossomos ou em elementos genéticos móveis
     • Ex: b-lactamases- O S. aureus pode apresentar resistência a penicilina por produção indutível (síntese estimulada pela presença do antibiótico) de beta-lactamase codificada por plasmídeo
     • Há antimicrobianos que inativam as b-lactamases que são o ac.clavulânico, sulbactam e tazobactam- permitindo com que os b-lactâmicos cumpram sua função
     • Em geral GRAM - possuem uma capacidade alta de produzir b-lactameses em seu espaço periplasmático- agindo da 1° à ultima geração
     • ESBL (beta-lactamases de espectro estendido) que são capazes de inativar cefalosporinas de terceira geração e monobactâmicos, como o que ocorre com a Klebsiella pneumoniae
   • uso indiscriminado de antimicrobianos--> pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência bacteriana
   • Vias metabólicas alternativas
     • Ex:  trimetropim atua inibindo a formação do ácido folínico a partir do ácido fólico para a formação de ácidos nucléicos. Então as bactérias podem alternam as enzimas algo ou as etapas metabólicas
   • não há necessidade de que a droga seja inativada, mas sim que ela esteja impedida de exercer sua função
     • como por exemplo no caso da resistência a vancomicina pelos enterococos, em que uma alteração estrutural não permite a interação da droga com seu alvo, apesar da droga continuar ativa.
   • Mecanismos p/ evitar resistência
     • Sinergismos entre classes de diferentes antimicrobianos
       • Ex: associação de ampicilina com gentamicina no tratamento de infecções por Enterococos
     • Associação de antibiótico suicida
       •  A terapia antibiótico suicida é aquela em que se fornece um antibiótico como alvo de uma enzima bacteriana para que esta ocupe o sítio ativo da enzima em questão e permita a ação antimicrobiana da outra droga associada
     • Associação de beta-lactâmicos e inibidores da beta-lactamase
       • ácido clavulânico e amoxicilina é amplamente utilizada no tratamento de infecções por Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, bactérias que comumente tornam-se resistentes a amoxicilina isolada.

8. Espectro- eficiência de um fármaco contra diferentes bactérias

   • Ex: a Penicilina, que apresenta atividade, principalmente, contra Streptococcus e espiroquetas, que tem um espectro muito menor do que o Meropenem, que apresenta atividade contra a grande maioria dos Grampositivos e negativos, além de anaeróbios.

9. COMBINAÇÃO

   • Ampliar espectro de ação
     • Um exemplo clássico é a combinação de vancomicina, um fármaco muito eficaz contra Gram-positivos, com meropenem, um fármaco também muito eficaz, mas contra Gram-negativos. Essa combinação é muito usada em CTI.
     • empírico
     • antes de saber o agente causador
     • infecções polimicrobianas
   • Prevenir o surgimento de cepas resistentes
     • Muito usado no tto p/ tuberculose, já que o Mycobacterium tuberculosis desenvolve resistência a fármacos usados isoladamente de maneira muito fácil.
   • obter efeito sinérgico entre drogas
     • Sinergismo é quando a eficácia de duas drogas combinadas é maior do que a eficácia de cada uma individualmente. Um bom exemplo disso é a combinação de meropenem com polimixina B para bactérias resistentes ao meropenem. Isso porque a poli B aumenta a permeabilidade da membrana da bactéria, e o meropenem entra mais rápido e age mais rápido, antes de ser destruído pela bactéria. Ou seja, a polimixina abre o caminho para o meropenem agir e as duas juntas se tornam mais eficazes do que separadas

10. MECANISMO DE AÇÃO

    • Inibição da sintese da parede celular
      • o que compromete a principal proteção da bactéria contra o meio, facilitando sua eliminação. Os principais exemplos desse grupo são a vancomicina, a daptomicina, a polimixina e os β-lactâmicos, como penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos.  
    • Inibindo a síntese proteica
      • se ligando à subunidade 30S dos ribossomos da bactéria, como aminoglicosídeos, tetraciclinas e tigeciclina, ou 50S, como os macrolídeos, a clindamicina e a linezolida. Incapaz de produzir proteínas, a bactéria tem seu funcionamento comprometido
    • Ação na replicação do DNA
      •  quinolonas e o metronidazol
    • Ação na síntese de RNA
      • como a rifampicina, impedindo que a célula bacteriana se multiplique
    • Antimetabólicos
      •  impedindo a síntese de ácido fólico pelas bactérias, como é o caso das sulfas.