ENFERMEDADES INFECCIOSAS

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

GENERALIDADES

-Peste bubonica, Viruela, Sarampion > Enfermedades transmisibles que causaron millones de muertes

-La viruela hace 2 milenios > Los humanos se dieron cuenta que los que sobrevivian a la viruela no volvian a contraer la enfermedad > En el 430 a.n.e > Tucidides > Ponia a los sobrevivientes a cuidar a los enfermos >Principio de la inmunologia de memoria > Antes que la ciencia

-Siglo X > Antigua china > Material de pustulas de viruela de infectados con enfermedad leve se secaba e inhalaba para generar proteccion > Igual en India, Africa y Persia > Inoculacion o escarificacion > Primeros antecedentes de inmunizacion > Actualmente esto es con la vacunacion

---Jenner se ha llevado el credito.

-La incidencia de difteria, sarampion, parotidis, pertusis (tosferina), rubeola, poliomielitis, y tetanos que en su momento mataron a millones, ya estan controladas o erradicadas gracias a la vacunacion

-Las vacunas no tienen un uso uniforme a nivel mundial > Se buscan campañas que aumenten su distribucion

-OMS y CDC se crearon para monitorear la salud publica y las enfermedades o los brotes de enfermedades infecciosas y los avances con su control

-25% de las muertes en el mundo se asocian a enfermedades transmisibles > Matan 12 millones al año

-Enf transmisibles > De las 10 causas mas frecuentes de muertes en niños menores de 5 años

-Infecciones de vias resp inf > Principal causa de muerte en paises de recursos bajos

-2015 la TB supero al VIH, como la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa.

Barreras y los vectores en las enf infecciosas

-Patogeno para generar infeccion > Tiene > Romper las barreras fisicas y quimicas > Primero > Superficies epiteliales de la piel y el revestimiento intestinal

-Epitelio > Produce quimicos > pRevenir la infeccion

-Enzimas gastricas > (-) El pH del estomago y tubo digestivo > Ademas el intestino produce AMP

-La microbiota comensal de la mucosa compite e inhibe la union de los patogenos al huesped > Cuando el huesped es sano y la dosis del patogeno y su virulencia son bajas > Estas barreras bloquean la infeccion

-Los agentes infecciosos puede evadir las barreras a traves de vectores que los transportan > Estos agentes intrmedios > Transmiten los patogenos de un humano infectado a otro o de animal-humano

--Los vectores mas comunes > Artropodos hematofagos (Mosquitos, garrapatas, pulgas, moscas) > Con su picadura rompen la piel e introducen el patogeno que transportan > Infeccion por transmitida por vector > 1 de cada 6 de las enfermedades infecciosas son de este tipo

---Ej > Paludismo, fiebre del Zika

-Intervenciones en los huepedes intermedios > Virus del dengue se transmite por un mosquito infectado > Fiebre hemorragica mortal > Si se diseñan mosquitos resistentes al virus y se ponen en la naturaleza > Van a suplantar a la poblacion de mosquitos vulnerables > Rompiendo el ciclo de transmision

--Los patogenos > Despues de romper las barreras deben superar a la inmunidad innata .

-Esta inmunidad se adapta al patogeno > por sus PRR

-Las bacterias que producen endotoxinas (LPS) > Activan Macrofagos > IL-1, IL-6 y TNF-α > Fagocitosis de la bacteria

-Las paredes cel de las B grampositivas > Tienen peptidoglucanos > Activan la via alternativa del complemento > Opsinizacion, Fagocitosis o lisis

-Virus > Inducen > Interferones > Inhiben la replicacion viral > Respuesta antiviral > Ademas se activan los NK (primer linea de defensa)

---SI EL PATOGENO NO SE ELIMINA--

-Inmunidad adaptativa especifica del patogeno la erradicara y dejara una memoria para infecciones secundarias

Patogenos han evolucionado

-Reducen su antigenicidad al crecer dentro de las cel del huesped > Se ponen a salvo del ataque inmune o eliminan sus Ag de membrana

-Camuflaje (Expresan moleculas similares a las de la membrana del huesped o se roban cubiertas de moleculas de las membranas del huesped

-Suprimen la respuesta inmune o la dirigen a vias no efectivas

-Variacion continua de antigenos de superficie

Vinculo entre la ubicacion y el mecanismo efector inmune

-Infeccion se puede dar > Superficie (Piel o mucosa) o penetrar el epitelio y romper el revestimiento cutaneo, urogenital o intestinal

-Cuando cruzan las barreras pueden quedarse ahi o propagarse

-Pueden estar en el liq intersticial y transportarse a los ganglios drenantes

-Cuando ingresan al torrente sanguineo > Sepsis > Esto es raro > Cuando pasa > La infeccion se propaga muy rapido por todo el cuerpo y la resp inmune genera mas daño que el propio patogeno

-Algunos patogenos pasan toda su vida o parte de ella adentro de las cel del huesped en espacios vesiculares, citosolicos o nucleares

-El sitio de entrada y la ubicacion final del un agente infeccioso en o sobre el cuerpo nos dira que herramienta inmune esta disponible y cuales son las mas adecuadas para la deteccion y eliminacion del patogeno.

Infecciones de mucosa o barrera > Controladas por Th2

-La mayoria de los patogenos entran por mucosas > Boca, Nariz, Ojos o tracto urogenital > La mucosa es unica inmunologica/ hablando, porque esta espera un contacto continuo con sustancias extrañas como los alimentos o los MOO comensales

-Cuando un posible patogeno entra al tubo digestivo > Debe sobrevivir al acido gastrico > Ademas los efectores inmunes (Cel epiteliales y ILC) > Proteinas antimicrobianas > Ademas se cuenta con el MALT que protege a las mucosas

-Los patogenos que residen en o cerca de las superficies del cuerpo estan controladas efectiva/ por respuestas tipo TH2

-Aqui se activan a los ILC2s, citocinas Th2 (IL-4 o IL-13) e IgE > Reconocen epitopos del patogeno

-La inmunidad contra los parasitos metazoos (Helmintos) depende de IgE:IgG

-Las cel que tiene grandes cantidad de FcεR1 (Alta afinidad) como mastocitos, basofilos y eosinofilos > Importantes en la respuestas Th2 > Muchas veces estas respuestas expulsan directa/ a los helmintos de las cavidades o superficies del cuerpo.

-La IgA dimerica (dIgA) es abundante en las superficies mucosas despues de ser trasnportado por trancitosis por medios de la poli-IgR

---La IgA de superficie neutraliza los patogenos y mantiene la integridad de las barreras > La union de IgA a los patogenos > Bloquea la union a las cel epitelilales (Neutralizacion) y ayuda a la eliminacion pasiva del patogeno sin inflamacion (Salida silenciosa)

Patogenos extracelulares > reconocidos y atacadas por herramientas extracelulares

-Los organismos infecciosos rompen las barreras y entran a un ambiente esteril > Despues pueden actuar dentro de las cel (Infeccion intracelular) o ingresar en espacios extracelulares llenos de liquido (Liq intersticial o torrente sanguineo)

-Las infecciones extracelulares se pueden quedar en un lugar o diseminarse por vasos sanguineos o linfaticos

-Los mediadores inmunes de estos espacios extracelulares son > PRR, Cel fagociticas, Complemento, AMP, Citocinas y anticurpos (IgM, IgG, mIgA)

-TFH, Th17 y Th2, Th9 > Son impulsores adaptativos en respuesta a infecciones extracelulares

-Todos los patogenos que rompen las barreras se encontraran en los espacios extracelulares (Inlcuso virus) al menos 1 parte de su vida en el huesped > Entonces los efectores extracelulares > Importantes > Reconocimiento, neutralizacion y erradicacion en dichos espacios.

Mecanismos que reconocen cel infectadas > Infecciones intracelulares

-Los organismos infecciosos que residen dentro de las cel > Dificiles de encontrar y destruir

-Bacterias, parasitos intracelulares y todos los virus hacen esto

-Los Ab no reconocen patogenos ocultos dentro de las cel, porque no tiene acceso alli, pero puede neutralizar al patogeno antes de que se una a las cel del huesped

-Muchas bacterias y parasitos IC (Intracelulares) pasan mucho tiempo en vesiculas IC > Activando PRR endosomales, TLR (Toll)

-La eliminacion de organismos infecciosos IC requiere una fuerte respuesta Th1 > Tipica de las reacciones DTH > Se basa en citocinas Th1 > IFN-γ > Activa macrofagos > Destruccion

-Todos los virus y algunos parasitos IC ingresan al citosol > Aqui pueden detectarse por medio de PRR citosolicos > NOD (NLR) y RIG-1 (RLR) > Liberacion de citocinas > Activacion del inflamosoma > Cel NK y CTL

-Los NK pueden erradicar cel del huesped infectadas por medios de ADCC o al detectar cambios en la superficie cel > (-) MHC I o cambios en la expresion de Rc asesinos inhibitorios

-Los CTL activados por presentacion cruzada de DC (Licenciadas por Th1) > Principales mediadores adapatativos de la muerte de cel infectadas

-Th1 citotoxicas pueden destruir cel > Fas-FasL

-La eliminacion de la infecciones citosolicas requiere una inmunidad celular fuerte; pAPC activadas (DC), T CD4 (Licencian a las DC) (Th1) y T CD8 citotoxicas.

INFECCIONES VIRALES

GENERALIDADES

-Virus > Pequeños segmentos de acido nucleico con cubierta de proteinas o glucoproteinas y requieren al huesped para replicarse

-El paso por las mucosas respiratoria, urogenital e intestinal son las formas de transmision viral

-Tambien puede entrar a traves de la piel, por picaduras o heridas punzantes

-Estos patogenos IC obligados entran en la cel huesped a traves de Rc especificos de superficie

-Virus de la influenza > Se une a ac sialico de las gluco proteinas y glucolipidos de la membrana

-Rinovirus > Se une a moleculas ICAM

-Epstein Barr > Se une a Rc del complemento tipo 2 de las cel B

-Cuando entra a la cel > el virus se apropia de la maquinaria biosintetica para replicarse

-Virus de la influenza al replicar su genoma > Propenso a errores > Muchas mutaciones

Respuesta antiviral innata

-Activacion del complemento a traves de vias innatas y AMP; y el reconocimiento de PAMPs por medio de los PRR de cel fagociticias

-Ej > ARN bicatenario se detecta por medio de PRR endosomicos o IC; NLR y TLR > Su señalizacion > Interferones tipo 1 (IFN-α e IFN-β ), Activacion del inflamosoma y activacion de las NK

-Union de interferones tipo 1 a Rc IFN-α,β > Actividad antiviral y resistencia a la replicacion viral

-Via JAK-STAT > Produce transcripciones > Enzimas que degradan el ARN viral

-Union IFN-α,β > Proteina cinasa dependiente de ARNds (PKR) > Inactiva la sintesis de proteinas virales (Replicacion)

-Interferon tipo 1 > NK > Aumentar la actividad litica > Eliminacion de cel infectadas > Esto se ve reforzado por la IL-12 liberada por DC al inicio de la infeccion viral.

Muchos virus son neutralizdos por Ab

-La respuesta cel (CTL) se asocia mas a la eliminacion de los virus pero los Ab contra los Ag de la superficie viral son cruciales > Bloquean la propagacion y la infeccion secundaria

-La exposicion natural o la vacunacion > Produccion de Ab neutralizantes > De los isotipos que estan en el area donde se encuentra el virus > IgA e IgG ofrecen la mayor proteccion > Estos Ab se generan en la respuesta primaria al reconocer al virion o componentes virales en los espacios EC > Esto pasa cuando el virus se propaga de cel a cel o cuando la cel infectada explota

-Durante infecciones secundarias los Ab son mas efectivos > Interfieren con su capacidad de unirse a las cel del huesped (Ab neutralizantes)

-Ab pueden bloquear la penetracion viral uniendose a los epitopos necesarios para mediar la fusion de la envoltura viral con la membrana plasmatica

-Si el Ab es de un isotipo activador del complemento > Puede generar lisis de los virus con envoltura

-Ab pueden aglutinar particulas virales > Agente opsonizante > Fagocitosis > Rc C3b o Fc

-Algunos Ab > ADCC

Inmunidad celular

-Cuando el genoma viral se integra en el ADN cromosomico del hueped > Se requieren mecanismos inmunes celulares

-Los T CD8+ y los T CD4+ Th1 son necesarios en la defensa antiviral mediada por cel

-Th1 liberan citocinas > IL-2, IFN-γ y TNF-α

-IFN-γ > Directamente induce un estado antiviral

-IL-2 indirecta/ ayuda a la activacion de los precursores CTL

-IL-2 y IFN-γ> Activan a las NK > Lisis de cel infectadas

-Th1 dirigidas contra el patogenos son necesarias para autorizar a las pAPC (DC) para la presentcion cruzada > Princpal forma de activar T CD8 virgenes

-En la resp inmune a una infeccion viral > La actividad de los CTL ocurre despues de 3-5 dias de la infeccion y su maximo es de 7-10 d > Los viriones muchas veces se eliminan en este periodo (7-10)

-Los T CD8 de memoria especificas del virus confieren proteccion contra ese virus en el futuro.

Evasion inmune por parte de los virus

-Los virus codifican genes que interfieren con la defensa innata y adaptativa

-La produccion de interferones tipo 1 > Defensa innata contra la infeccion viral > Algunos virus evaden la accion del IFN-α/β > eJ >Hepatitis C > supera el efecto antivural de los interferones al bloquear la accion de la PKR (Proteina cinasa transducotra de señales)

-Inhibicion de la presentacion de Ag por las cel del huesped infectadas > Virus de herpes simple (HSV) > Produce una proteina que inhibe al TAP (Proteina transportadora del procesamiento de Ag) > Bloqueando el suministro de Ag a la via del MHC I en las cel infectadas por HSV

-Adenovirus y citomegalovirus > Reducen la espresion de las moleculas MHC I > Inhibiendo la presentacion de Ag > T CD8

-Varios virus cambian sus Ag de superficie constante/ > Virus de la influenza > Por eso se crea una vacuna nueva cada año > Pero la variacion antigenica mas alta la tiene el VIH > 65 veces mas rapido que el de la influenza

-Virus Epstein-Barr (EBV) y el VIH causan inmuno depresion generalizada o especifica

---VIH > Destruccion o alteracion de cel inmunes

-Otros casos > Desequilibrio de citocinas o desviacion a una via de resp inmune debil.

---Ej > EBV > Produce una proteina homologa al IL-10 > Suprimiendo la produccion de citocinas Th1 e inhibiendo la resp antiviral inflamatoria

Huella de respuesta de memoria > Influye en las infecciones virales futuras

-En los encuentros secundarios a un patogeno que tenga una alta semejanza molecular con un agente visto en el pasado, las cel de memoria especificas para los epitopos anterior/ vistos se activan rapida y eficente/

-Mientras estas cel de memoria y sus productos puedan controlar y eliminar la infeccion > No habra necesidad de montar una respuesta inmune primaria a los nuevos epitopos > Explicacion:

-Significa que si hay una manera de tratar la infeccion usando la memoria inmune > Esta sera la via predeterminada > Esto se conocen como pecado antigenico original > Es la tendencia a enfocar un ataque inmune en aquellos Ag que se presentaron en un encuentro original o primario > pAra el cual ya tenemos memoria

-Nuestro sist inmune ignora los cambios sutiles que ocurren cada año en los patogenos que se desplazan antigenica/ como el virus de la influenza

---Cuando el organismo se desplaza lo suficiente como para solo hayan epitopos nuevos y los epitopos viejos que generaban la memoria prexistente ya no son eficientes > Se genera una respuesta inmune primaria nueva.

INFECCIONES BACTERIANAS

GENERALIDADES

-Bacterias pueden entrar al cuerpo a traves de rutas naturales (Vias respiratorias, Tubo digestivo o tracto urogenital) o por rutas inaccesibles a traves de ruptura de la piel o mucosas

-Segun el num de organismos y su virulencia sera la defensa del huesped

-Si el tamaño y la virulencia son bajos > Los fagocitos pueden eliminar el patogenos a traves de la inmunidad innata

-Los inoculos mas grandes y los organismos con mas virulencia y las bacterias IC > Defensas inmunes adaptativas.

Respuestas innmunes frente a bacterias EC e IC

-La inmunidad frente a las bacterias es una combinacion entre la humoral y la celular

-La respuesta humoral es la principal respuesta frente a bacterias EC

-La exposicion a bacterias EC > Induce > Ab > Liberados por Cel plasmaticas de los ganglios o en la submucosa de las vias resp o el tubo digestivo

-Bacterias EC > Inducen una rep inflamatoria local > Las toxinas inmunogenicas desencadenan esto (muchas veces)

-Las toxinas pueden ser parte de la pared celular (LPS) (Endotoxinas) o proteinas secretadas toxicas (Exotoxinas) > Tanto corynebacterium difteria y Clostridium tetani liberan exotoxinas y producen patogenia.

-Los Ab se unen a los Ag de la superficie > Junto al C3b > Complemento > Opsoninas > Fagocitosis >> En bacterias gramnegativas la activacion del complemento > Directa lisis

-La activacion del complemento por Ab > Puede producir anafilotoxinas > C3a y C5a > Resp inflamatoria amplificada > Desgranulacion de mastocitos > Vasodilatacion y extravasacion celular y de neutrofilos

-Ab > Pueden activar > Complemento > Factores quimiotacticos de Neutrofilos y Macrofagos > Acumulacion de cel fagociticas

-Frente a toxinas bacterianas > El Ab las neutraliza y los complejos Ab-Toxina son eliminados por cel fagociticas

-Las bacterias IC o vesiculares residen dentro de las cel huesped

---Estas activan TLR en las membranas y tambien activan la muerte mediada por NK > Defensa temprana

-Para ser eficaz, la respuesta celular a las bacterias IC requiere respuestas inmunes mediadas por Th1 > Donde las citocinas > IFN-γ > (+) Macrofagos > Fagocitar y erradicar las bacterias

---EJ > Mycobacterium son bacterias IC > Aqui las fuertes respuestas Th1 > Eliminan la infeccion IC por M tuberculosis

-Th1 > Macrofagos

Bacterias evaden los mecanismos de defensa del huesped

-4 pasos en las infecciones bacterianas; Union a cel del huesped, proliferacion de las bacterias, invasion del tejido del huesped, y daño provocado por las toxinas > Los mecanismos de defensa del huesped se centran en estos 4 puntos y las bacterias evaden esas defensas

-Algunas > Expresan moleculas que mejoran su capacidad de unirse a cel del huesped > Algunas gramnegativas > Tiene pelos (Proyecciones) para unirse a membranas del tubo digestivo o tracto urogenital

-Otras > Bordetella pertusis (Tosferina) > Secreta moleculas de adhesion para unirse a cel epiteliales ciliadas de vias resp superiores > IgA es buena defensa contra estas cepas

-Algunas > Neisseria > Causan Gonorrea y Meningitis > Evaden la IgA secretora > Liberando proteasas de IgA

-Las respuestas de Ab del huesped se pueden evadir por cambios en los Ag de superficie > N gonorrhoeae > Aqui la pilina (Componente proteico de los pelos) es muy variable debido al reordenamiento genetico > Variacion antigenica > Contribuye a la patogenicidad de N gonorrhoeae > Los Ab no detectan los pelos > Permite una union a cel epiteliales y evita la neutralizacion de la IgA

-Bacterias tienen estrucutras superficiales para evadir la fagocitosis > Streptococcus pneumoniae > Que tiene una capsula de plisacaridos que evita la fagocitosis > Hay 84 serotipos de S pneumoniae > Entonces el huesped solo produce Ab contra el serotipo infectante > Por eso > Las variantes geneticas de S pneumoniae producen enfermedad muchas veces en la misma persona

-Algunos estafilococos producen capas protectoras a partir de proteinas de la sangre del huesped > Usan la enzima coagulasa para precipitar la fibrina del huesped > Capa que protege de la fagocitosis a las bacterias

-En algunas bacterias gramnegativas > Las cadenas laterales largas de la porcion del lipido A del polisacarido de la pared celular > Resistencia ante la lisis del complemento

-Pseudomonas secreta elastasa que inactiva C3a y C5a

-Varias bacterias tienen la capacidad de sobrevivir dentro de las cel fagociticas

-Listeria monocytogenes > Escapa del fagolisosomas al citoplasma

-Mycobacterium > Bloquea la fusion lisosomal con el fagolisosoma o resiste el ataque oxidativo.