Inmunodeficiencias 2

Inmunodeficiencias secundarias

-Son adquiridas

-VIH (La + conocida), tratamiento inmunosupresor, enf metabolica, desnutricion > Tambien afectan la funcion inmune > Inmunodeficiencias secundarias

-(+) Suceptibilidad a infecciones comunes, oportunistas y ciertos tipos de cancer

-Mayoria de los casos > Retirada de la afectacion externa que causa la deficiencia > Restaura la funcion inmune

Inmunodeficiencias secundarias > Causadas por varios factores

-Inmunodeficiencia inducida por agentes; Se da por la exposicion a agentes ambientales que generan una inmunodepresion > Medicamentos inmunodepresores > Corticoesteroides > Medicamentos citotoxicos o tratamientos de radicacion para el cancer

---Estos tratamientos frente a cancer > Dañana celulas de rapida division > Cel inmunes > Inmunodeficiencia temporal

-Estos pacientes > Deben ser tratados con Antibioticas o inmunoglobulinas

-Edades extremas afectan al sistema inmune > Personas muy jovenes y de edad avaznada sufren deficiencia en la funcion inmune

-RN y bebes prematuros > Suceptibles a infeccion

-En los primeros 6 meses de vida existen Ab maternos > Por eso el programa de vacunacion de las enf infecciosas infantiles es de los 2 a 15 meses

-En la vida adulta se da un riesgo creciente de infeccion por bacterias y virus y tambien de malignidades > La inmunidad celular esta disminuida, diversidad reducida de cel T y diversidad de cel B reducida.

-La causa mas comun de inmunodeficiencia adquirida es la desnutricion severa > Afecta a inmunidad innata y adaptativa

-Se da una hipoproteinemia > Funcion reducida de cel T > Los efectos nocivos de las Cel B tardan en aparecer

-Se da un sesgo en las vias inmunes antiinflamatorias (IL-10 Y Treg) cuando las proteinas escasean.

-Micronutrientes insuficientes > Zinc y Ac ascorbico (Vitamina C) > Contribuyen la inmunodeficiencia y a la suceptibilidad a infecciones oportunistas de la desnutricion >

-Esto se complica con el estres y la infeccion > Diarrea > (-) Absorcion de nutrientes en el intestino

-Deficit de vitamina D > (-) Absorcion intestinal de Ca+ > Baja la salud osea

--Ademas esto se asocia a la inhibicion de los macrofagos de actuar frente a patogenos IC (M tuberculosis)

VIH/SIDA

GENERALIDADES

--Epidemia global de inmunodeficiencia severa dada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

-Aparece en EE.UU 1981

-Infecciones raras oportunistas > P jirovecii > Neumonia ; Sarcoma de Kaposi; Cancer de piel raro causado por EBV y otras infecciones oportunistas raras

-Deficiencia de la inmunidad celular y (-) significativa de las cel T CD4 helper

-La mayoria de los px > Homosexuales hombres > El mayor riesgo eran hombres homosexuales, heterosexuales promiscuos de ambos sexos y sus parejas, usuarios de drogas IV, personas que recibieron sangre o productos sanguineos antes de 1985 y bebes nacidos de madres infectadas por VIH

-Africa subshariana > Region mas afectada > 25.5 Millones de personas en el 2016

-El pais con mayor carga de SIDA es sudafrica con 7.1 millones de afectados > 13% De su poblacion

Estructutra del VIH

-El agente causal es el VIH-1

-Retrovirus del genero lentivirus > Largos periodos de incubacion

-Los retrovirus llevan su info genetica en ARN > El virus entra a una cel > este ARN se transcribe de manera inversa (De ARN a ADN) Por medio de la transcriptasa inversa (RT) > Esta copia complementaria de ADNc del genoma viral se integra a los cromosomas de la cel y se replica junto con el ADN celular > Formando nuevos viriones > Lisis celular >

Alternativa/ el provirus puede quedarse latente hasta que la cel reciba una señal de activacion

-5 años despues del descubrimiento del VIH-1 > Su primo el VIH-2 fue aislado en Africa > VIH-2 se limita a africa occidental y la enf es muy lenta (Pueden vivir una vida normal)

-VIH-2; Muy comun en Guinea-Bissau

-Se ha relacionado virus en primates con el VIH-1 > Virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) > VIH-1 evoluciono de cepas SIV que saltaron barreras de chimpances y gorilas africanos a humanos en Cameron en Africa occidental > VIH-2 viene de monos Mangabey gris > Siglo XX

-VIH-1 M es el pirncipal de los subtipos; O, P, y N se limitan a Africa occidental

-VIH-1 M responsable del 99% de los casos

-Virus del Grupo M se dividio en subrgupos > Se conocen 10

---Subtipo B se fue a Haiti

-La 1era muerte en EE.UU por afectacion relacionada al SIDA > Sarcoma de Kaposi en 1969

-Despues el sibtipo B se propago de EE.UU a Europa occidental, Japon y Australia

-Subtipo C > 50% de la pandemia > Africa meridional y oriental > India, Nepal y China

Transmision

-Coito vaginal, anal, recepcion de sangre o productos sanguineos infectados y el paso de madres infectadas por VIH a sus bebes en el utero durante el parto o la lactancia

-Exposicion a sangre infectada explica la incidencia de sida en los usuarios de drogas IV > Comparten agujas

-Bebes RN de madres infectadas con VIH > Alto riesgo de infeccion > 15-45% De estos RN

-75% de los casos > Transmision sexual > La infeccion con otras enf de transmision sexual (+) probabilidad de transmision del VIH > Prostitucion es un cofactor poderoso para esta transmision

-Lesiones abiertas y cel inflamatorias activadas asociadas a las ETS favorecen la penetracion del virus a traves del epitelio mucoso en el coito

-Cuando una pareja esta infectada > Transferencia de hombre y la mujer en el cotio vaginal tiene el doble de riesgo para la mujer y las parejas en el coito anal tiene aun mas riesgo

-Circunsicion > (-) Probabilidad de contraer VIH porque el prepucio alberga muchas cel que pueden infectarse o albergar el virus

-El virus libre y las cel infectadas en las secreciones vaginales y el semen > Contribuyen a la infeccion a traves de los tractos reproductivo y GI

-La infeccion de los T CD4 de memoria en el epitelio de la mucosa vaginal > Sitio inicial de infeccion en el tracto genital femenino

-Replicacion del VIH-1 en la mucosa vaginal > Activa T CD4 locales > Dando mas objetivos para el virus > Circulo vicioso

-Lesiones , abrasiones o desgarros epiteliales en el coito > Ruta de entrada para el virus > Despues por transcitosis > A traves de las DC y Langerhans > Van a los ganglios > Se encuentran con los T CD4 > Sinapsis infecciosa > Facilita la propagacion viral

-Transmision del VIH > Requiere contacto directo con sangre, leche, fluido vaginal o semen infectados

---Precaucuones > Evitar la exposicion de la piel rota o las membranas mucosas a los fluidos de sus pacientes > (-) Probabilidad de infeccion

---Cuando se da la exposicion > La administracion rapida de antirretrovirales > Puede prevenir de la infeccion sistemica > Usa condon bro.

Estructura y ciclo de vida

-Estructura del VIH > Envoltura de bicapa lipidica con proteinas virales incrustadas

-Dentro del virus hay 2 copias de genomas ARN monocatenario

-VIH tiene 3 genes estructurales (Pol, Env y Gag) y 6 genes reguladores (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr y Vpu)

-Gag > Codifica proteinas de la capside y de la matriz

---P24 > Proteina de la capside > Ag mas presente en el Dx

---P17 > Proteina de la matriz

---P9 > Core Nucleoide

---P7 > ARN genomico

-Pol > Codifica 3 enzimas; Transcriptasa inversa, Integrasa y proteasa > La proteasa es necesaria para procesas las proteinas precursoras Gag y Pol en proteinas pequeñas

-Env > Gen estructural final > Fuente de las proteinas de superficie gp120 y gp41 > Dan la union del virus al Rc viral CD4+ y sus correceptores CXCR4 o CCR5

-Genes reguladores VIH > Modulan la expresion de CD4 y MHC I > Inactivan las proteinas del huesped que interfieren con la transcripcion viral y facilitan el transporte viral IC.

Ciclo de vida

-VIH > Infecta celulas que tiene CD4+ > Th, Macrofagos, DC, Cel microgiales cerebrales

-Alra afinidad entre gp120 y CD4+ > Esto por si solo no es suficiente > Se necesita la union a correceptores para la infeccion por VIH

-CXCR4 y CCR5 son Rc de quimiocinas > Su paple es unir quimiocinas que guian la migracion de cel inmunes

-Cuando la gp120 se une a CD4+ > Cambio conformacional > Expone el sitio de union para CXCR4 o CCR5 > La union al correceptor > gp41 entre en contacto con la membrana > Fusion del virus con la membrana de la cel huesped > Liberando el contenido del virus en el citoplasma

- La infeccion de los T virgenes y de memoria central > CXCR4

-Infeccion de Macrofagos, Cel microgiales, Cel T de memoria efectoras > CCR5

-Despues de que el VIH ingresa a la cel > El genoma del ARN del virus se copia por la RT (Transcriptasa inversa) > Formando una copia de ADNc de doble cadena de su genoma > ADNc > Se inserta en los cromosomas de la cel huesped mediante la integrasa viral

-El ADN viral integrada > Llamado provirus de VIH > Se transcribe > Mensajes de ARN > Traduce en proteinas que se ensamblan en nuevas particulas virales junto a copias de ARN

-Proteasa viral divide proteinas grandes en pequeñas > Forman la capside nuclear y las 3 enzimas en los virus maduros

-Genoma viral se transcribe activa/ > Grandes cantidades de particulas del virus brotan en la membrana > Si mucha de la maquinaria biosintetica de la cel del huesped y su membrana estan involucradas > Lisis

-VIH tambien puede volverse latente (Sin expresion) por mucho tiempo y el sist inmune no lo ve > Formando reservorios de VIH esperando la activacion.

Variantes VIH segun el correceptor

-Durante una infeccion el tropismo de las particulas virales cambia

-Los Rc de quimiocinas CCR5 y CXCR4 son los principales Rc centrales del VIH

-CCR5 se expresa en TCD4 de memoria efectora, Macrofagos, Celulas microgliales cerebrales y DC; Mientras que CXCR4 se expresa en T CD4 virgenes y T de memoria central

-Las que se unen a CCR5 > Variantes R5 (M tropica) > Infectan Macrofagos, DC, Cel T de memoria efectora

-Las que se unen a CXCR4 > Variantes X4 > (T tropicas) > T virgenes y de memoria central

-CXCR4 y CCR5 no pueden unirse al mismo tiempo al VIH y a sus ligandos de quimicionas naturales > La competenica por el Rc entre el virus y el ligando de quimiocinas puede bloquear la entrada viral en la celula huesped

---Ahora se usa un agonista CCR5 como inhibidor terapeutico del VIH

-La mayoria de los T CD4 de las capas epiteliales expuestas a los fluidos corporales infectados durante el coito (Vagina, Cuello uterino, Prepucio, Recto) o la infeccion de los bebes (Tracto GI sup) expresan el correceptor CCR5 > Los virus R5 son los responsables de la infeccion inicial

-Vagina, Cuello uterino, Prepucio, Recto > Llenos de macrofagos, DC, y Cel T

---CCR5 es expresado por DC > extrae el virus de la superficie hacia la capa epitelial > Despues > Variantes R5 > Hacen contacto con los CD4 o van a los ganglios

--Virus R5 > Infeccion inicial y la diseminacion a otros tej linfoides

-Variantes X4 surgen en la etapa tardia > Responsables de la infeccion y la eliminacion de grandes cantidades de cel T > SIDA

-Mutacion de delecion en el gen CCR5 > Da resistencia total a la infeccion con las cepas R5 del VIH > Personas homocigotas para esta mutacion > No expresan CCR5 > Resistentes al virus R5 > ¿Medicamentos?

Deterioro gradual de la funcion inmune

-Primero hay una etapa aguda o primaria de la infeccion > No hay anticuerpos Anti-VIH detectables > Sintomas > Fiebre, Linfadenopatias y malestar general por semanas

-En esta fase aguda > VIH se esta propagando entre los T CD4 CCR5 y la carga viral es alta en sangre y fluidos corporales (VIREMIA +++)

-La aparicion inicial de Ab contra VIH (SEROCONVERSION) Se da 1-3 meses > La prueba que mide estos es la ELISA > Algunas variantes de esta pueden encontrar Ab 2-6 semanas tras la infeccion > El dx se confimra con Western Blot o PCR

-Los altos niveles de viremia de la fase aguda disminuyen el numero de los T CD4 CCR5 > Aqui se da un rebote de los T CD8+ que llegan a controlar la infeccion > Aqui la viremia baja (Punto de ajuste viral)

-Despues se da un largo periodo asintomatico con disminucion gradual de T CD4 > Porque los T CD8 y los Ab neutralizantes controlan la infeccion (Opsonizacion y fagocitosis o ADCC)

-Los Ab van perdiendo fuerza porque el virus muta

-Al dia se liberan 109 viriones que continuan infectando cel T y matando

-Sin tratamiento > Pacientes con VIH > SIDA > Infecciones oportunistas

-3 Etapas de progresio de la enf > > > Las 2 primeras definidas por numeros bajos de T CD4 > La tercera por una reduccion de los T CD4 <200 cel /μL de sangre (-20%)

-La viremia y la caida de los T CD4 > Aparicion de sintomas > La primera indicacion es > Candida albicans > Aftas o llagas en la boca o infeccion vulvovaginal

---Tos persistente > Infeccion por P jirovecii

-Pacientes con SIDA en etapas tardias > TB, Infeccion por micobacterias, Neumonia, diarrea severa o neoplasias malignas > Sarcoma de kaposi

Etapas de infeccion por VIH

Etapa 1; Recuento de T CD4 > >500 Cel/μL; > 26%

Etapa 2; Recuento de T CD4 > 200-499 Cel/μL; 14-25%

Etapa 3; Recuento de T CD4 > <200Cel/μL; <14%; SIDA florido

Condiciones que definen el SIDA

-Infecciones bacterianas recurrentes

-Candidiasis de bronquios, traquea o pulmones

-Candidiasis de esofago

-Cancer de cuello uterino

-Coccidio-idomicosis diseminado

-Criptococosis extrapulmonar

-Criptosporidiosis intestinal cronica

-Enfermedad por CMV

-Retinitis por CMV

-Encefalopatia VIH

-Herpes simple > Ulceras cronicas

-Histoplasmosis

-Isosoporiasis intestinal cronica

-Sarcoma de Kaposi

-Linfoma Burkitt

-Linfoma inmunoblastico

-Linfoma primario de cerebro

-Complejo de Mycobacterium avium o Mycobacterium kansaii

-Mycobacterium TB

-Neumonia por P jirovecii

-Neumonia recurrente

-Leucoencefalopatia multifocal progresiva

-Septicemia por Salmonella

-Toxoplasmosis cerebral

-Sindrome de desgaste por VIH

Los cambios con el tiempo > Progresion del SIDA

-No progresores a largo plazo > 2% > Personas asintomaticas durante mucho tiempo

-El intstino puede ser el principal sitio de replicacion del VIH y la deplecion de los T CD4

-Numero de T CD4 CCR5 > Intestino > Baja 60-80% en la etapa aguda (Primeras 3 semanas)

-Th17 intestinales con CCR5 y CXCR4 > Objetivos de destruccion > Alteracion de la barrera mucosa en el tracto GI > Paso de microbios > Estimulacion inmune e inflamacion desenfrenada

-Las cel que se replican activa/ van a lisis > Pero las demas quedan latentes > Estas latentes pueden conducir a lisis tambien > Acumulacion de ADNc en el citoplasma > Activacion de Inflamosoma > Piroptosis

-Otros medios que (-) T CD4 > CTL matando cel infectadas, Fagocitosis mediada por ADCC NK por Ab anti-gp120, Apoptosis FasL

-La perdida de Th1 > Disminuye la Hipersensibilidad IV a los patogenos IC > Suceptibilidad a TB

-La exposicion cronica al VIH y patogenos intestinales a traves del epitelio mucoso dañado > Inflamacion cronica

-Microbios intestinales invasores > Activacion policlonal de Cel B pero con el tiempo los Th bajan y se reduce la respues de Ab T-dependientes

-Personas con VIH > Afectacion del SNC y SNP > Etapas tardias

---Macrofagos y cel microgiales cerebrales pueden infectarse y apoyar la replicacion viral y proudcir toxinas para las neuronas y astrocitos

-Una complicacion del VIH > Transtorno neurocognitivo > Complejo de demencia y encefalopatia por VIH/SIDA > Anomalias motoras, cognitivas y del comportamiento > 10-24 % pacientes no tratados.

Tratamiento antirretroviral

--Inhibe la replicacion del VIH y la progresion de la enfermedad

-Terapia antirretroviral (ART) convierte al SIDA en manejable

MEDICAMENTOS QUE INTERFIEREN CON LA TRANSCRIPTASA INVERSA

1) Inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa (NRTI)

--Son inhibidores competitivos por la union a los nucleosidos

2) Inhibidores no nucelosidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

--Inhibidores de la RT que no se unen al sitio activo

3) El prototipo NRTI > Zidovudina o Azidotimidina (AZT)

-AZT es un NRTI > Provoca la terminacion del ADNc > Afectiva pero no en todos y tiene efectos adversos porque se desarrollan mutantes virales resistentes

---La union de AZT en el ADN de las cel huesped las mata > Precursores de Eritrocitos son sensibles > Anemia

4) Farmacos NNRTI > Nevirapina

--Tienen menos efectos adversos pero siguen siendo suceptibles a la resistencia si el virus muta

FARMACOS QUE INHIBEN LA PROTEASA VIRAL (2NDA GENERACION)

-Proteasa viral es necesaria para escindir las proteinas precursoras grandes en las proteinas maduras para el ensamblaje de viriones maduros

---Saquinavir > Primero

---Le siguio un farmaco inhibidor de la gp120 bloqueando la fusion del virus con la membrana de la cel blanco del huesped

---Le siguio un antiviral que evitaba que los virus infectaran al huesped bloqueando el acceso al CCR5

FARMACOS QUE INTERFIEREN CON LA INTEGRASA VIRAL

-Es necesaria para la insercion de la copia del ADNc del genoma viral en el ADN del huesped

-Una preocupacion de quienes se someten a estos tratamientos es que los virus se pueden volver resitentes > Las mutantes virales surgen continua/ por errores de replicacion de la RT

-para contrarrestar esto > Combinaciones de medicamentos que inhiben multiples pasos en el ciclo de vida del VIH > TARGA > La recomendacion ART para los recien diagnosticados es 2 NRTI + un tercero que puede ser un NNRTI, un inhibidor de la integrasa o de la proteasa

-La persistencia de los Macrofagos y T CD4 infectados de forma latente > Reservorios a largo plazo > El virus puede persistir en lugares no no son alcanzados por los medicamentos > Cerebro

-Hay evidencia que los ART > Pueden ser usados profilacticamente en personas que practican actividades de alto riesgo > Esto (-) la transmision de VIH de parejas discordantes (Donde uno esta infectado) en un 96%

-PrEP (Profilaxis previa a la exposicion) > Pildora diaria > Truvada > 2 inhibidores de la RT > Reduce el riesgo de VIH en un 92%.

VACUNA PARA EL VIH/SIDA > ¿La unica esperanza?

-La mejor opcion para detener la propagacion del VIH/SIDA seria una vacuna segura y efectiva

-Existen muchas variantes de VIH incluso en una misma persona infectada > El VIH muta rapida/ creando un objetivo no estatico para la formacion de vacunas

-La inmunidad humoral > Ab neutralizantes no inhibe la propagacion viral > Por los mutantes de escape viral > Lo mismo pasa con las respuestas citotoxicas

-primer ensayo > Uso la gp120 purificada como inmunogeno > Respuestas de Ab neutralizantes debiles y sin proteccion contra la infeccion

-Le siguio > Diseños de vacunas que inducian inmunidad celular > Vectores recombinantes virales que infectaban cel > Aqui el vector fue el Adenovirus serotipo 5 > que transportaba ADN recombinante de los genes gag, pol y nef

-Despues se busco un ensayo con inmunidad humoral y celular > RV144 > Combinacion de refuerzo principal con un vector de ADN recombinante con genes del VIH seguido de una proteina derivada del virus (Refuerzo)

---El vector aqui era la viruela del canario que transportaba env, gag y la porcion proteasa de pol > Despues > Un refuerzo de la proteina gp120 en un adyuvante > Redujo 30% la infeccion.

-A finales del 2016 > HVTN 702 > Se basa en el subtipo C del VIH > Vector es la viruela del canario que porta genes gag, pol y env VIH > Esto seguido de refuerzos a los 3, 6 y 12 meses con el vector de la viruela del canario/VIH + la proteina gp120 en un adyuvante diferente que el de RV144 > Resultados se esperan en 2020

ANOMALIAS INMUNOLOGICAS EN LA INFECCION POR VIH

Estructura del tejido linfoide

-Temprana: Interrupcion estrucutral en los tejidos linfoides del tracto GI

-Tardia: Daño extenso y necrosis tisular; Perdida de FDC y GC: Incapacidad de atrapar Ag y activar Linfos T y B

Respuestas innatas e inflamatorias

-Temprana: Infeccion de DC y transporte de VIH a los ganglios; Destruccion de algunas DC e ILC; Resp inflamatorias inducidas por el VIH; Los microbios y sus productos entran a traves de las barreras mucosas dañadas, cel muertas y citocinas inflamatorias.

-Tardia: Inflamacion sistemica continua; TNF-α e IL-1β > Muerte celular; Activacion celular cronica y daño; Infeccion de la microglia cerebral > Daño neurologico

Celulas T helper

-Temprana: Agotamiento de las T CD4 > Principal/ las T de memoria en el intestino > Donde se dirigen las Th17

-Tardia: Disminucion adicional en los T CD4 y (-) actividad de las Th; Cambio de respuestas Th1 a Th2

Produccion de anticuerpos

-Temprana: Produccion policlonal de IgG e IgA aumentadas

-Tardia: Memoria reducida y cel B MZ (-); Respuesta a Ag (-); Pocos Ab Anti-VIH neutralizantes; (-) Cambio de clase y (-) de IgG e IgA

Hipersensibilidad de tipo retardado

-Temprana: Reduccion significatuva de la proliferacion de Th1; Cambio de celulas Th1 a Th2 y reduccion de la reactividad de la prueba cutanea.

-Tardia: Eliminacion de la respuesta DTH > Ausencia total de la reactividad de la prueba cutanea

Celulas T citotoxicas (Tc)

-Temprana: Reactividad normal

-Tardia: Reduccion pero no eliminacion de la actividad de CTL por la capacidad deteriorada para generar CTL a partir de Tc debido a la reduccion de Th1 y Treg aumentadas por el VIH

-Hipogammaglobuinemia adquirida > Idiopatica > Sintomas; Infecciones recurrentes y afecta a adultos jovenes que tienen niveles bajos de Ig y funcion normal de linfos T > A veces si hay daño en linfos T > Tratamiento;Terapia con Ig