ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

1. Función

   • Capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los linfocitos T
   • Se entendió al observar
     • Que los linfocitos T requieren, para ser activados, el reconocimiento simultáneo de fragmentos de antígeno junto con moléculas del CMH presentes en la superficie
       • Experimento
         • Al infectar una cepa A de ratones con virus X se generaron linfocitos citotóxicos capaces de destruir las células provenientes de ratones de la cepa A infectadas por el virus X
           • Conclusiones
             • Estos linfocitos son específicos
               • La especificiad de un receptor antigénico T (TCR) particular no está dada por el péptido reconocido sino también por la molécula del CMH que lo presenta
             • Los linfocitos citotóxicos generados en la cepa A de ratones, infectados por el virus X, no pudieron destruir las células provenientes de una cepa B de ratones infectadas por el mismo virus
   • Moléculas del CMH I
     • Presentan péptidos provenientes de proteínas presentes en el citosol a los linfocitos T CD8
     • Actúa como ligando de receptores expresados en las células NK
   • Moléculas de CMH II
     • Presentan péptidos provenientes de proteínas endocitadas o presentes en compartimentos endosómicos a los linfocitos T CD4
   • • Cada molécula del CHM tiene un solo sitio de unión al péptido
     • La unión entre molécula de CMH y péptido transcurre en 30 horas aprox
     • El complejo péptido - Molécula CMH es estable, lo que garantiza la presencia de este en la superficie celulas durante un tiempo sufieciente para maximizar la posibilidad de encontrar un linfocito T de especificidad apropiada
     • L lenta disociación del péptido unido a la molécula del CMH garantiza que no habrá intercambio de péptidos en la superficie celular

2. Identificación y caracterización

   • Se efectúa con el objetivo de analizar el curso de los transplantes de piel realizados entre ratones provenientes de una misma cepa o diferente
     • Transplante alogénico
       • El receptor del injerto pertenece a una cepa diferente respecto al dador
       • Respuesta inmunitaria contra el injerto
         • Rechazo al injerto
           • Se debe al complejo mayor de histocompatibilidad
           • Se originaba por respiuesta inmunitaria que articulaba el aceptor del injerto alogénico contra las moléculas del CMH presentes en el injerto, reconocidas como extrañas
     • Transplante singénico
       • El dador y el aceptor son de una misma cepa
       • Aceptación del injerto
   • En el ser humano se le nombra HLA
     • Antígenos leucocitarios humanos

3. Ubicación

   • Brazo corto del cromosoma 6

4. Existen tres clases de genes del CMH

   • Clase I
   • Clase II
     • Sus productos (proteínas) presentarán antígenos a los linfocitos T
   • Clase III

5. Características

   • 2.Poligenismo
     • Varios genes y moléculas clase I y clase II
   • 1.Polimorfismo
     • La secuencia de sus genes difiere entre individuos de la población
     • Causa del fenómeno de histocompatibilidad
   • 3.Expresión codiminante
     • Expresión simultánea de los alelos maternos y paternos
   • Importancia
     • Mecanismo de reaseguro de que al menor algún péptido derivado se cualquier patógeno será presentado por una molécula de CMH
     • Permite la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa y la eliminación del patógeno agresor
     • El polimorfismo permitirá que otros individuos sí expresen moléculas de CMH (alelos) capaces de presentar eficazmente los péptidos antigénicos a sus TCR. También asegura la subsistencia de la población

6. Regulación de la expresión de los genes del CMH

   • Clase I
     • Cantidad
       • Alto en linfocitos
       • Moderado en tejidos
       • Bajos en células como neuronas
     • Expresión
       • Incrementa con acción de citoquinas, como IFN I y IFN y
       • Regiones promotoras reguladoras de expresión
         • Intensificador A
           • Unión a factores de transcripción promoviendo la continuidad de estos genes en todas las células nucleadas
         • IRE (Elemento que responde a interferón)
         • Intensificador B
         • HSRE (Elemento que permite responder a la sobrecarga térmica)
           • Genes MICA y MICB
             • Carecen de IRE
   • Clase II
     • Cantidad
       • Número restringido de tejidos
     • Expresión
       • Inducida por citoquinas (IFN y)
         • Las células endoteliales y fibroblastos pueden adquirir,la capacidad de presentar péptidos antigénicos por moléculas de clase II del CMH
         • Activación
           • IL 4, IL 13
         • Inhibición
           • IL 10, IFN B, TGF B
     • Regulación
       • a. Regiones promotoras ubicadas en la región 5' de los genes clase II (Factores activadores e la transcripción
       • b. Proteínas reguladoras que se unen al DNA
       • c. CIITA
         • Induce expresión sin unirse al DNA, pero actúa con a.
         • Actúa solo en células que expresan moléculas de clase II
         • Es inducido por el IFN y
         • Inhibida por TGF B (Bloquea el INF y)

7. Correlación clínica

   • • Una manera de cuantificar la asociación de un determinado antígeno o alelo con una determinada enfermedad o patología es mediante el caálculo de un factor denominado riesgo relativo (RR)
       • Indica cuántas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen los portadores dela lelo respecto de los que no lo portan, en un determinado grupo.
     • Asociación negativa
       • La frecuencia de un alelo está significativamente disminuida en los pacientes, por lo que estos alelos se denominan alelos protectores
     • Para la inmensa mayoría de patologías se desconoce el mecanismo de acción y si son, en efecto, las propias moléculas del CMH las involucradas en la patogenia o si son solo marcadores genéticos.
       • Se admiten tres posibilidades
         • Enfermedad por genes ligados dentro del CMG (Enfermedad metabólica hereditaria, hiperplasia suprarenal congénita
         • Los alelos del CMH desempeñan un papel importante en la selección tímica, durante la cual sólo determinados alelos permitirán una deleción eficaz y clones autoreactivos. (Diabetes Mellitus I)
         • Determinados alelos del CMH codifican moléculas del CMH c capaces de presentar péptidos propios que presentan reacción cruzada con antígenos microbianos (Teoría del mimetismo molecular)
           • Estimulación directa de clones propios autorreactivos y destrucción de tejidos del huesped como consecuencia de la activación de esos clones luego de una infección por el microorganismo en cuestión

8. Evolución

   • En los genes del CMH los cambios asociados con las variantes polimorfas comprenden de 4 a 8 nucleótidos presentes en un tramo de DNA de 15 a 30 bases
   • Los patrones de cambios permiten identificar la existencia de mecanismos del tipo de conversión génica, para la generación de diversidad (polimorfismo) en esta familia de genes, a lo largo del tiempo
     • Este mecanismo involucra la copia de tramos de información de ADN durante su replicación a partir de genes con cierta homología
       • Todas las moléculas pertenecientes son parecidas pero no identicas entre sí
         • Pseudogenes
           • Pudieron desempeñar un papel importante como "donantes" de secuencias pasa la diversificación de los genes funcionales o como "facilitadores" del crossing over desigual
   • La evolución activa de los genes de clase I y II del CMH representa una garantía para la especie en su lucha contra los patógenos presentes en su entorno