Imidazólicos

Imidazólicos

1. Indicações terapeuticas

   • CETOCONAZOL: VO, indicado para micoses sistêmicas, micoses gastrintestinais resistentes, cadidoses mucocutâneas resistentes ( por exemplo: Pitiríase versicolor), candidoses vaginais resistentes, infecções da pele ou dos dedos das mãos devido a dermatófitos. Por isso sua popularidade na dermatologia e ginecologia. É usado para tto , em altas doses, para Síndrome de Cushing. Também usado para tratamento de hirsutismo em mulheres e tumores malignos de próstata em homens.
   • MICONAZOL: TÓPICO, usado para tto de Candida albicans da cavidade bucofaríngea, do trato gastrintestinal, vulvaginites e dermatomicoses. Usado também contra Trichophyton mentagrophytes.
   • ECONAZOL: usado para tratamento de vulvaginites e dermatofitose . Comercializado como pomada ou óvulo.
   • CLOTRIMAZOL: usado para tratamento de Candida albicans, vulvaginites de origem fúngica, dermatomicoses e infecções oculares.
   • FENTICONAZOL: usado para vulvaginites de origem fúngica e desmatomicoses.
   • ISOCONAZOL: usado para vulvaginites.
   • SERTACONAZOL: usado para vulvaginites de origem fúngica e desmatomicoses e dermatofitose como tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea barbae, tinea pedis, candidíase cutânea, Pitiríase versicolor e dermatite seborreica. Funciona, também, contra Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, Cryptococcus, fungos filamentosos oportunistas e bactérias gram-positivas.
   • TIOCONAZOL: usado para vulvaginites e dermatomicoses.
   • BIFONAZOL: usado contra dermatófitos, bolores, leveduras fungos dimórficos e algumas bactérias gram-positivas.
   • OMOCONAZOL: usado para dermatomicoses.

2. EFEITOS ADVERSOS // INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

   • INTERAÇÕES Interagem com as CYP hepáticas (enzimas do sistema P450) como substratos e inibidores = oportunidade para diversas interações com outros medicamentos - podem ELEVAR os níveis plasmáticos de alguns fármacos adm. Simultaneamente, como: carbamazepina, ciclosporina, omeprazol, haloperidol, midazolam, fenitoína. - mec de interações + provável é nas CYPs hepáticas, especialmente 3A4, 2C9e 2D6. Mas tb pode envolver a glicoproteína P e outros. - fármacos adm. Simultaneamente podem REDUZIR os níveis plasmáticos dos imidazólicos, especialmente do ITRACONAZOL. - são alguns deles: antiácidos, barbituratos, carbamazepina, antagonistas do H2, didanosina, efavirenzo, nevirapina, inibidores da bomba de próton, fenitoína, rifampicina, rifabutina, ritonavir. - ** reduzir a dose de Omeprazol em 50% quando for iniciado terapia com Voriconazol. ----->> Muitas das interações podem resultar em toxicidade grave do fármaco concomitante = indução de arritimas cardiacas potencialmente
   • EFEITOS ADVERSOS Relativamente atóxicos. RA mais comum: pequeno distúrbio gastrointestinal Anormalidades nas enzimas hepáticas -----> + raro: hepatite FLUCONAZOL: é o derivado azólico que menos age nas enzimas microssômicas hepáticas; melhor tolerância gastrointestinal Por causa dessas 2 coisas, apresenta o melhor índice terapêutico, permitindo posologia + agressiva em diversas infecções fúngicas

3. MECANISMO DE AÇÃO

   • Inibição da 14-alfa-esterol desmetilase (Citocromo P450) > Reduz a biossíntese de ergosterol na membrana plasmática > acúmulo de 14-alfa-metilesteróis > podem desagregar o arranjo compacto das cadeias acil dos fosfolipídeos > comprometendo as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à membrana > inibindo, assim, o crescimento dos fungos

4. PK/PD

   • ITRACONAZOL: VO > cápsula – mais bem absorvido no estado pós-prandial; solução – melhor em jejum (obtendo concentração plasmática >150% daquelas obtidas pelas cápsulas) e IV; Baixa biodisponibilidade (uso de ciclodextrana na solução e IV); Baixa concentração no LCR; Elevado grau de lipossolubilidade; 99% de ligação às proteínas plasmáticas; Metabolização hepática; Meia-vida de 30-40h; Apenas 1% é eliminado como produto ativo
   • CETOCONAZOL: VO> Mantém as características farmacológicas do itraconazol e possui, ainda, efeito de supressão dos corticoides; Tem maior influência em inibir as enzimas P450 dos mamíferos que de fungos
   • FLUCONAZOL: VO e IV, concentrações plasmáticas são essencialmente iguais; Absorção quase completa pelo TGI  Biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimentos ou acidez gástrica; 90% excreção renal; Meia-vida 25-30h; Difunde-se rapidamente pelos líquidos corporais (leite, escarro, saliva); Concentrações no LCR podem atingir 50-90%]; Muito hidrossolúvel

5. MECANISMO DE RESISTÊNCIA

   • Redução da permeabilidade ao fármaco,
     • Alteração dos fosfolipidios
     • Alteração nos esteroides de composição da membrana
   • Redução da afinidade do citocromo P450 aos derivados azólicos
   • Conteúdo em fecosterol elevado
     • Resistência a fluconazol, cetoconazol, nistatina e anfotericina B
   • Reduzida acumulação intracelular do fármaco
   • Mutação do gene ERG11
     • Diminuição da ligação dos azóis às enzimas alvo
   • Modificação da enzima alvo