FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES

FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES

1. BIOSINTESIS

   • Las PGs y compuestos relacionados son derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones dobles en la cadena lateral,
     • prostaglandinas de la serie 1 o PG1derivan del ácido 8,1,14 EICOSATRIENOICO
       • prostaglandinas de la serie 2 o PG2derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoi-co o ácido araquidónico
         • prostaglandinas de la serie 2 o PG2derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoi-co o ácido araquidónico
   • el ácido araquidónico proviene del ácido linoleico de la dieta o se ingiere como constituyente de la carne
     • El ácido araquidónico se libera de los fosfo-lípidos de la membrana por la acción de fosfolipasas, que son enzimas lisosomales
       • La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas microsoma-les que catalizan la inserción de O2 en varias posiciones en el ácido araquidónico libre
         • dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa
           • La COX1 es una enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo
           • la COX2 no está normalmente pre-sente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos.

2. SISTEMA DE LA ENZIMA CICLOXIGENSA (COX1 Y COX2)

   • dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa: La cicloxigenasa 1 (COX1) y la cicloxigenasa 2 (COX2)
     • La COX1 sería la enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo
       • la COX 1 es la res-ponsable de las funciones basales depen-dientes de prostanoides
         • está presente en todas las células, con excepción del eritrocito
     • no estaría normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos.
       • la COX2 se indu-ce en procesos inflamatorios y es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y un inhibidor selectivo el meloxicam.

3. SISTEMA DE LA ENZIMA LIPOXIGENASA

   • Las lipoxigenasas son una familia de enzi-mas que catalizan hidroxiperoxidaciones de ácidos grasos y otras moléculas emparen-tadas.
     • Vía 5-lipoxigenasa
       • Una vez liberado el ácido araquidónico de las membranas celu-lares, la enzima 5-lipoxigenasa oxigena y cicliza al ácido araquidónico a una sustancia intermedia llamada 5-hidroxi-peroxi-eicosate-traenoico
         • Una vez liberado el ácido araquidónico de las membranas celu-lares, la enzima 5-lipoxigenasa oxigena y cicliza al ácido araquidónico a una sustancia intermedia llamada 5-hidroxi-peroxi-eicosate-traenoico
     • LTB4
       • potente mediador de la in-flamación por sus acciones quimiotácticas. Produce migración de neutrófilos
         • actúa sinérgicamente con vasodilatadores y pro-ductos de exudación.
           • Puede producir infla-mación, es un potente activador de leucoci-tos.
     • LTA4
       • da origen a los péptidoleucotrienes o LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4
         • La mezcla de estos leucotrienes es la sustancia de reacción lenta en la anafilaxia (SRS-A).
           • Producen broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular.
             • Producen broncoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular.

4. METABOLISMO DE PROSTANOIDES

   • Metabolismo de prostaglandinas
     • El 80-90% de las prostaglandinas al pasar por la circulación pulmonar se metabolizan rápidamente
       • Luego sufren beta-oxidación de la cadena carboxí-lica. Se generan metabolitos tetranor y di-nor, inactivos.
         • La 15-deshidrogenación de las prostaglandinas es el mecanismo fisiológico más rápido e importante en la inactivación de las prosta-glandinas
           • El TXA2 se transforma en una sustancia más estable: el TXB2, en forma rápida no enzimática
             • El TXA2 se transforma en una sustancia más estable: el TXB2, en forma rápida no enzimática
   • Metabolismo de prostaglandinas
     • Ocurre principalmente en pulmón
       • También los leucotrienes pueden degradarse en híga-do, riñón y vasos sanguíneos por omega y beta-oxidación de ácidos grasos
         • en las cadenas laterales, produciendo metabolitos inactivos que se eliminan por orina, en forma semejante a las prostaglandinas

5. MECANISMO DE ACCION. RECEPTORES DE EICOSANOIDES

   • PGI2
     • Su potencia antiagregante plaquetaria depende de su capacidad de estimular la adenilciclasa al unirse al receptor IP,
       • Esta kinasas fosforilan proteinas internas de la bomba de calcio, antagonizando así la movilización de calcio y disminuyendo la concentración de calcio intracelular.
   • PGD2
     • inhibe la agregación pla-quetaria por activar adenilciclasa, e interac-tuar con el receptor DP.
   • TXA2
     • Tiene efecto opuesto a PGI2, produce potente inducción de agregación plaquetaria.
       • El comple-jo calmodulina-calcio se une a la miosina-kinasa activándola, para que fosforile a la miosina que se une a la actina, se degra-nula la plaqueta y se produce la agregación plaquetaria
         • La unión de PGE2 a su receptor produce activación de proteína G estimulatoria, activa la adenilciclasa y se produce aumento de AMPc, que estimula proteinkinasas produc-toras de fosforilaciones y de respuestas biológicas.
   • El alprostadil es agonista de EP.El fluprostol es agonista de FP.
     • Los receptores para E2 y F2α son proteicos y necesitan de algunos lípidos para conser-var su afinidad
       • Los receptores DP, EP2 e IP están acopla-dos a proteina Gs y el segundo mensajero es el AMPc.
         • Los receptores FP, EP1 y TPα, contraen músculo liso, al ser activados estimulan la fosfolipasa C y los segundos mensajeros producidos son: IP3 -DAG y Ca++.
         • También fueron identificados receptores para leucotrienes: (LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4). Todos parecen activar la fosfolipasa C.
         • Antagonistas de receptores: Aún no se han descubiero antagonistas poderosos de los prostanoides, pero algunos ya poseen valor práctico in vivo.

6. ACCIONES FARMACOLOGICAS

   • Las PGs y tromboxanos tienen efectos bien conocidos sobre músculo liso y plaquetas.
     • Músculo liso
       • Vascular: El músculo liso vascular arte-riolar se relaja por acción de PGE2 y PGI2, la vasodilatación es promovida por activación de adenilciclasa.
         • Tracto gastrointestinal: El efecto sobre músculo liso G-I es variable.
           • Vías aéreas: Las PGE1, E2 e I2 relajan el músculo liso respiratorio, el TXA2 y la PGF2α lo contraen.
             • Tracto genitourinario: El músculo liso del tracto genitourinario (especialmente el útero embarazado a término) es contraído por E2 y F2α
     • Plaquetas
       • la agregación plaquetaria puede ser muy afec-tada por los eicosanoides.
         • Estas sustancias con acciones biológicamente opuestas representan un mecanismo fisiológico de regulación de la interacción plaqueta-pared vascular y la formación de trombos.
           • El endote-lio vascular, por otro lado, desvía la síntesis del ácido araquidónico hacia PGI2 por poseer las células endoteliales gran concentración de prostaciclin-sintetasa.
             • Las células en-doteliales producen, pero en pequeñas can-tidades, otras PGs, incluso pueden producir TXA2 pero en cantidades muy poco signifi-cativas.
               • La plaqueta, una vez activada se adosa al endotelio vascular, formando el trombo blan-co o plaquetario
     • Organos reproductivos
       • Femeninos:
         • Se ha sugerido que las prostaglandinas del líquido seminal facilitarían la implantación del blastocisto o el transporte del huevo y que la secreción de PGs uterinas causan luteolisis.
           • La propiedad constrictora de la PGF2α so-bre miometrio y elementos contráctiles (ac-tina-miosina) del folículo maduro
             • En la mitad del ciclo (ovulación) aparece un pico elevado de PGF2α que coincide con los niveles máxi-mos de LH.
       • Masculinos
         • El mayor origen de las PGs es de las vesículas seminales; la próstata y los testículos sinte-tizan solo pequeñas cantidades.
           • El hombre con bajas concentraciones de PGs en el líquido semi-nal es relativamente infértil
             • Se vio que grandes dosis de aspirina reducen el contenido de PGs del líquido seminal
     • SNC y SNP
       • El SNC sintetiza prostanoides
         • El hipotálamo sintetiza E2 y su concentración aumenta en LCR durante la fiebre inducida por pirógenos
           • Las PGs también inhiben la liberación de noradrenalina de terminales simpáticas pre-sinápticas, los AINEs invierten este efecto
             • Cerebro sintetiza, en condiciones patoló-gicas, traumatismos, procesos inflamatorios y neurológicos tromboxanos y leucotrienes
       • -a) Fiebre: La PGE2 produce fiebre. La fiebre puede ser producida por distintas noxas: destrucción tisular, infección viral, bacteriana, etc.
         • ¿Cómo el cerebro reconoce el pirógeno endógeno?
           • El cerebro está protegido por la barrera hematoencefálica, que excluye gran-des proteínas como el pirógeno endógeno circulante
             • Las neuronas dentro del sistema circunventricular inervan principalmente las porciones vecinas del cerebro (hipotálamo y tallo cerebral), que están involucrados en la regulación autonó-mica, endócrina y del comportamiento
               • b) Sueño: La PGD2 inyectada en ven-trículos es capaz de producir sueño natural, en numerosas especies incluyendo prima-tes
                 • c) Neurotransmisión: La PGE inhibe la liberación de noradenalina de terminales nerviosas simpáticas presinápticas.
     • Neuroendocrinología
       • Tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar la se-creción de neurohormonas.
         • Los productos de lipoxigenasa también afectan la liberación de hormonas como vimos anteriormente