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Importancia metabólica de la Insulina en ECNT

jeison blanco Spanish

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¿ Que es la insulina ?
- Hormona polipeptídica, que interviene en el aprovechamiento metabólico de los nutrientes.
  - Principalmente sobre
    - Acción el anabolismo (síntesis) de los glúcidos
  - Compuesta por
    - Doble cadena de aminoacidos (51 en Total)
Biosíntesis
- En los islotes de Langerhans del páncreas
  - 4 tipos de células
    - Células alfa
      - Secretoras del glucagon pancreático
    - Células beta
      - Productoras de insulina
        Fases para su proceso de síntesis
        INICIALMENTE
        Se sintetiza en los ribosomas del RER de las células beta de los islotes, como Preproinsulina
        2da Fase
        La Preproinsulina pierde enzimáticamente algunos aminoácidos, y se transforma en Proinsulina
        3ra Fase
        La proinsulina se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las células beta
        También se produce un péptido conector o péptido C
    - Células D
      - Secretoras de la somatostatina pancreática
        Inhibe a la hormona del crecimiento, la secreción de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina
    - Células PP
      - Secretoras del polipéptido pancreático.
Sus Receptores
- Glucoproteína, receptor de tirosina cinasa (RTK´s)
  - Función primaria es el reconocimiento e interacción con la insulina.
  - constituída por
    - Dos subunidades alfa (PM 125. 000), unidas por puentes disulfuro
      - Localizadas en el exterior de la membrana plasmática y contienen sitios de unión a la insulina
    - Dos subunidades beta (PM 90. 000), unidas por puentes disulfuro
      - Tienen una porción extracelular, una transmembranal y una porción intracelular
        Regiones de la region Intracelular
        1. Región yuxtamembranal intracelular
        Importante en la transmisión de la señal y en donde se localizan las tirosinas Tyr965 y Tyr972
        2. Región reguladora
        Se encuentran las tirosinas Tyr1158, Tyr1162 y Tyr1163
        región con sitios de fosforilación
        Ubicada en el extremo carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334)
        Con papel regulador pero no en la señalización del receptor
  - Regulados por
    - La cantidad de insulina
      - ej. el aumento de la concentración plasmática de insulina disminuye el número de receptores
Sus Principales Vías De Señalización
- Vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas)
  - Principal vía reguladora de los efectos de la insulina en la regulación de la síntesis proteica
    - Mediante 2 mecanismo la Insulina activa esta vÍa
      - Primero
        La activación del receptor de insulina (IR) promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS (es un factor recambiador de nucleótidos de guanina) activa a Ras, la cual inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2
      - Segundo
        Dependiente de la activación del sustrato del receptor de insulina
        En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc.
        Representación gráfica
- Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
  - Principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos
    - Inicia cuando el receptor de insulina activo y autofosforilado, activa el sustrato del receptor de insulina (IRS)
      - Las PI3Ks, son heterodímeros que constan de una subunidad reguladora (p85α, p55α, p50α, p85β ó p55PIK) y de una subunidad catalítica (p110α, p110β ó p110δ)
      - Representación gráfica
- Cascada de interacciones proteicas, que funcionan conjuntamente para controlar las funciones de la célula.
Resistencia a la insulina
- estado patológico en el que las células no responden a la insulina
  - atribuido a varios factores cómo:
    - dependiendo del tipo de resistencia
      - Primaria
        Alteración de mecanismos Pre-Receptor
        metabolización acelerada o anormal de la insulina
        Alteración de mecanismos Receptor
        autorregulación negativa anormal y disminución marcada del número de receptores y su actividad cinasa
        Alteración de mecanismos Post-Receptor
        modificaciones de los mecanismos efectores o de las vías metabólicas
      - Secundaria
        Causada por enfermedades graves la existencia de enfermedades graves, que interfieren con una función metabólica normal o las acciones / producción de ins ulina.
    - deficiente señalización de la insulina causada por mutaciones o modificaciones post-traduccionales
      - Sus principales vías de señalización
  - Manifestada en
    - ↓ en el transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y músculo esquelético.
    - ↑ de la producción de glucosa hepática y alteraciones en el metabolismo de lípidos en tejido adiposo y hepático
- Principalmente en diabetes tipo II
Disfunción beta pancreática
- se produce un deterioro progresivo del control glucémico
  - independientemente de la terapéutica utilizada
  - Primer defecto de mostrable
    - Limitación de la capacidad de compensación
      - FISIOPATOLOGIA
        mecanismos implicados en la destrucción de la célula-b
        Gluco-lipotoxicidad y productos adipocitarios (adipoquinas) inflamatorios
        Aumento de la demanda secretoria de la célula
        origina múltiples señales apoptóticas
        Disfunción mitocondrial
        generación de radicales libres
        Disminución de la producción de ATP
        compromete la secreción de insulina
        Estrés del retículo endoplásmico
        induce la activación de señales de apoptosis
        Originan resistencia a la insulina
- la sensibilidad a la insulina y la función de la célula-2 están inversa y proporcionalmente relacionadas
  - Constante denominada Índice de Disposición
    - medida de la habilidad de la célula-b para compensar la resistencia a la insulina
Acciones de la insulina
- estimula el transporte de la glucosa desde el medio extracelular al interior de las células
  - En el músculo y tejido adiposo
    - En el adipocito la glucosa se transforma en lípidos, glucógeno, o entra en el proceso glucolítico
      - ↑ lipogénesis, e inhibición de la lipólisis
        disminuyendo la cetogénesis y la acidosis
  - formación de la glucosa 6 fosfato, creada a partir de la fosforilación por acción de la hexoquinasa, al ingresar la glucosa a la célula
    - El primer paso del metabolismo
- inhibe los mecanismos enzimáticos responsables de la gluconeogénesis disminuyéndose la producción de glucosa.
  - En el hígado (hepatocitos).
- Incremento de la concentración celular de K, Ca, y Mg.