ANEMIA HEMOLÍTICA

ANEMIA HEMOLÍTICA

1. DEFINIÇÃO

   • grupo de doenças em que a sobrevida das hemácias em circulação está acentuadamente reduzida e a medula óssea não é capaz de compensação mesmo aumentando sua produção.
     • QUADRO CLÍNICO
       • palidez, fadiga, tontura e possível hipotensão. Icterícia conjuntival e/ou icterícia podem ocorrer e pode haver esplenomegalia, hemoglobinúria

2. TIPOS DE HEMÓLISE

   • Extravascular
     • as hemácias são destruídas no tecido reticuloendotelial, especialmente no baço, pelos macrófagos dos cordões esplênicos de Bilroth.
       • MECANISMOS
         • Alterações hereditárias ou adquiridas que afetam o citoesqueleto, a membrana ou a forma dos eritrócitos dificultam sua passagem pelas fendas sinusoidais e, portanto, aumentam o contato das hemácias com os macrófagos
           • O revestimento da membrana eritrocítica por anticorpos IgG ou componentes do complemento (C3b) permite o pronto reconhecimento pelos receptores macrofágicos
             • DETERMINANDO
               • Uma destruição precoce.
   • Intravascular
     • as hemácias são destruídas na própria circulação e seu conteúdo é liberado no plasma.
       • esta forma de hemólise resulta de anormalidades adquiridas
         • PODENDO SER
           • podendo ser induzida por trauma mecânico, destruição imunológica pelo sistema complemento ou exposição a fatores tóxicos.
   • ao provocar uma tendência à anemia, estimula a liberação de eritropoietina pelo parênquima renal
     • Esse hormônio atua na medula óssea, estimulando a maturação dos eritroblastos, que passam a lançar novas células vermelhas no sangue

3. CONSEQUÊNCIAS

   • Compensação pela medula óssea
     • a medula óssea ativa expande seu volume ocupando áreas que normalmente conteriam medula óssea inativa (medulaóssea gordurosa)
       • a quantidade de precursores eritrocitários pode ser triplicada na ocorrência de anemia hemolítica
         • a produção de eritrócitos na anemia hemolítica pode atingir seis a sete vezes o normal
           • A sobrevida das hemácias poderia cair de 120 para vinte dias (um se[to do normal) e a medula compensaria produzindo seis vezes o normal sem que kouvesse anemia
             • hemólise compensada
           • CONSEQUÊNCIA
       • Como consequência da hiperatividade da médula óssea há aumento de reticulócitos no sangue periférico.

4. DIAGNÓSTICO

   • Hemopexina e Metemalbumina
     • Hemoglobinúria
       • Hemossiderinúria
         • Hemoglobinemia
           • haptoglobina
             • LDH
               • 580 U/ ml
             • Os níveis séricos de haptoglobina diminuem ou tornam-se indetectáveis na presença de hemólise.
               • < 25 mg/dl
           • < 1 mg/dl
   • Índices Hematimétricos
     • normocítica e normocrômica

5. ANEMIA FALCIFORME

   • É uma doença hereditária monogênica, causada por uma mutação que origina uma hemoglobina anormal, denominada hemoglobina S (HbS), ao invés da hemoglobina normal denominada hemoglobina A (HbA).
     • os pais são portadores assintomáticos de um único gene afeta- do (heterozigotos), produzindo HbA e HbS (AS), transmitindo cada um deles o gene alterado para a criança, que assim recebe o gene anormal em dose dupla (homozigoto SS).
   • FISIOPATOLOGIA
     • Anemia falciforme é a hemoglobinopatia caracterizada pela substituição do aminoácido ácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia beta do DNA do gene hemoglobina (GAG →GTG).
       • A substituição de um aminoácido hidrofílico por um hidro- fóbico cria uma área que não interage com a água.
         • Estas alterações levam ao evento conhecido como falcização, que é a mudança da alteração morfo- lógica normal da hemácia para a forma de foice ou meia-lua, resultando em alterações da reologia dos glóbulos vermelhos e da membrana eritrocitária.
           • Esses glóbulos vermelhos em forma de foice não circulam de forma ade- quada na microcirculação, dificultando a circulação sanguínea, provo- cando em vaso-oclusão, ou seja, obstrução do fluxo sanguíneo capilar, e infarto na área afetada,
             • RESULTAM EM
               • isquemia, dor, necrose e disfunções,bem como danos permanentes aos tecidos e órgãos.
   • DIAGNÓSTICO
     • O diagnóstico da doença falciforme consiste na detecção da hemoglobina (Hb) variante denominada hemoglobina S (HbS), além das outras hemoglobinas variantes ou de síntese que possam estar a ela associada.
       • A eletroforese de hemoglobina é o exame de avaliação laboratorial de escolha para detecção de hemoglobinopatias, sendo importante à realização precoce desse exame.
         • discrimina o tipo de hemoglobina
     • normocrômica e normocítica.
       • A contagem de reticulócitos varia entre 3 e 25%.
     • HEMOGRAMA
       • 1. Leucocitose com desvio à esquerda
         • 2. anemia
           • 3. poiquilocitose
             • 4. Anisocitose
               • 5. Hipocromia
                 • 6. Policromasia
                   • 7. Plaquetose ou plaquetopenia
   • QUADRO CLÍNICO
     • A crise álgica é a principal manifestação clínica do paciente com anemia falciforme.
     • As manifestações clínicas dos pacientes falcêmicos devem-se principalmente a dois fatores:
       • a oclusão vascular pelos glóbulos vermelhos seguida de infarto nos diversos tecidos e órgãos
         • Associados, esses eventos danificam progressivamente os diversos órgãos e podem alterar o crescimento e provocar atraso puberal.
         • O fenômeno da vaso-oclusão também leva à destruição progressiva do baço e consequentemente à autoesplenectomia, sendo responsável pela susceptibilidade aumentada a infecções graves.
           • Os pacientes falcêmicos são susceptíveis às infecções sobretudo por germes encapsulados, uma vez que a função esplênica é perdida devido ao progressivo infarto no baço.
       • hemólise crônica e seus mecanismos compensadores.
     • TRATAMENTO
       • A prática de exercícios pode ser encorajada, desde que sejam regulares, moderadas e o esforço progrida lentamente.
         • Os responsáveis e o paciente devem ser alertados sobre a necessidade da hidratação, antes, durante e após as atividades físicas.
           • devem ser lembrados que as variações de temperatura, como calor ou frio, podem desencadear crises.
       • A criança com doença falciforme, além de receber todas as vacinas recomendadas no calendário de vacinação, requer outras adicionais, como a vacina contra o pneumococo, meningite e vírus influenza.
       • O uso de penicilina profilática via oral, administrada duas vezes ao dia, em crianças de 3 a 6 meses de idade, diminuiu em 84% a incidência de bacteremia por pneumococo.

6. TALASSEMIA

   • grupo heterogêneo de doenças hereditárias caracterizadas por redução ou ausência de síntese de uma ou mais cadeias globínicas das moléculas de hemoglobina.
     • O resultado dessas alterações moleculares ocasiona desequilíbrio na produção das cadeias de globina provocando eritropoiese ineficaz.
   • CLASSIFICAÇÃO
     • • A classificação genética leva em conta a cadeia globínica cuja síntese está deficiente ou ausente.
         • A classificação molecular é complexa e baseia-se nas mutações que provocam as talassemias.
   • FISIOPATOLOGIA
     • A deficiência de síntese de uma ou mais cadeias globínicas tem duas consequências: desequilíbrio de produção entre as cadeias alfa e não alfa e síntese diminuída de hemoglobina.
       • A gravidade da anemia é determinada pelo grau de desequilíbrio da síntese de cadeias globínicas.
         • ALFA-TALASSEMIA
           • há redução de cadeias alfa em relação as cadeias beta na vida fetal, consequentemente, ocorre que as cadeias beta livres se agrupam em tetrâmeros (beta4). A hemoglobina constituída por este tetrâmero é denominada hemoglobina H (HbH), é instável e se precipita formando corpos de inclusão.
             • Esses corpos de inclusão são removidos pelo sistema reticulo endotelial (SRE) resultando em anemia.
               • anemia. Na fase intrauterina, as cadeias que sobram são as cadeias gama que se agrupam formando tetrâmeros gama4 ou Hb Bart’s. As Hb Bart ́s e HbH são ineficientes no transporte de oxigênio, por isso precipitam dentro do eritrócito, causando a destruição precoce da célula dentro da medula (eritropoiese ineficiente).
                 • BETA-TALASSEMIA
                   • ocorre diminuição da produção de cadeias beta, o que acarreta um excesso de cadeias alfa. As cadeias alfa são insolúveis e precipitam nos precursores eritrocitários, acarretando a maturação defeituosa e destruição celular, principalmente intramedular.
                     • As células anormais que não são destruídas na medula óssea e caem no sangue periférico são removidas rapidamente pelo baço e pelo fígado. O baço aumenta gradativamente e exacerba a anemia pela hemodiluição.
                       • A anemia grave resultante desse processo estimula a produção de eritropoetina, causando expansão da medula óssea e hematopoese extramedular.
                         • Essa expansão leva a anormalidades esqueléticas e alterações metabólicas diversas.
                         • A hematopoese acelerada induz sinalização para aumentar a absorção de ferro no nível intestinal. A ferroportina e a hepcidina são proteínas críticas na regulação dos mecanismos de absorção e movimentação do ferro pelo organismo.
                           • Esse processo, associado à sobrecarga de ferro iatrogênica, secundária ao tratamento transfusional ao longo da vida, leva à hemocromatose tecidual e suas complicações.
       • DIAGNÓSTICO/ SINTOMAS/ TRATAMENTO
         • ALFA-TALASSEMIAS
           • são pouco diagnosticadas na prática clínica, pois necessitam de diagnóstico molecular, o qual é pouco disponível nos serviços de saúde.
             • Inclui quatro apresentações clínicas, conforme a alteração genética apresentada no cromossomo 16: portador silencioso (sem manifestações), traço talassêmico alfa (anemia leve), doença da hemoglobina H (anemia moderada a grave) e síndrome da hidropsia fetal da hemoglobina Bart’s (anemia muito grave e incompatível com a vida).
               • Hidropisia fetal com Hb Bart’s:
                 • resulta da ausência dos 4 genes alfa, é a mais devastadora de todas as talassemias, observada principalmente na população do Sudeste da Ásia e em algumas regiões do Mediterrâneo. Como o feto não produz cadeias alfa, sua hemoglobina consiste quase completamente de Hb Bart’s (gama4).
                 • Doença da HbH:
                   • Traço alfa-talassêmico:
                     • condição benigna e ocorre, predominantemente, em descendentes de asiáticos, mediterrâneos ou africanos.
           • BETA-TALASSEMIAS
             • o quadro clínico das beta-talassemias reflete o efeito quantitativo da mutação presente em cada caso sobre a síntese da betaglobina.
               • A talassemia beta abrange três apresentações clínicas, conforme a alteração genética ocorrida no cromossomo 11: talassemia beta menor/traço talassêmico beta (anemia leve), talassemia beta intermediária (anemia leve a grave, podendo necessitar de transfusões de sangue esporadicamente) e talassemia beta maior (anemia grave, necessitando transfusões de sangue a cada 2 a 4 semanas desde os primeiros meses de vida).
                 • Beta-talassemia maior:
                   • Forma mais grave de beta-talassemia
                   • Beta-talassemia intermediária:
                     • caracteriza-se por anemia hemolítica de gravidade variável que não requer transfusões crônicas.
                     • Beta-talassemia menor:
                       • é a mais comum na prática clínica

7. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI)

   • é uma condição clínica incomum em que autoanticorpos se ligam à superfície dos eritrócitos, ocasionando sua destruição via sistema complemento ou sistema reticuloendotelial.
   • CLASSIFICAÇÃO
     • é classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritrócitos.
       • Na AHAI a quente, os autoanticorpos “quentes” reagem mais fortemente à temperatura corporal (37° C), sendo incapazes de aglutinar as hemácias, e a hemólise ocorre pela destruição pelo sistema reticuloendotelial.
         • Na AHAI a frio, os autoanticorpos “frios” se ligam aos eritrócitos em temperaturas entre 4o-18° C, podendo levar à aglutinação de eritrócitos na circulação sanguínea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a hemólise.
           • Na forma mista, os dois tipos de autoanticorpos coexistem.
   • FISIOPATOLOGIA
     • A hemólise na AHAI depende basicamente da opsonização
       • Ao revestirem a membrana eritrocítica, os anticorpos IgG se ligam a receptores específicos (FcγRI) dos macrófagos esplênicos, permitindo a fagocitose das hemácias (hemólise extravascular)
         • Ou seja, é como se as moléculas de IgG “temperassem” as hemácias para serem “deglutidas” pelos macrófagos.
           • Apenas os anticorpos da classe IgG possuem receptores nos macrófagos.
     • O componente C3b do sistema complemento também é capaz de “opsonizar” hemácias. Os macrófagos esplênicos e hepáticos (células de Kuppfer) possuem receptores para C3b em sua membrana e, portanto, podem fagocitar as células revestidas por complemento.
     • AHAI POR ANTICORPOS QUENTES
       • Anticorpos do tipo IgG
         • Os anticorpos se ligam à superfície do eritrócito na temperatura corpórea (em torno de 37o C) e por isso são chamados anticorpos “quentes”.
           • Os anticorpos IgG são fracos ativadores do sistema complemento: a ativação só é possível quando duas moléculas de IgG estão bem próximas entre si na superfície da hemácia.
             • Os autoanticorpos IgG são habitualmente dirigidos contra antígenos do sistema Rh (D, C, E, c, e).
               • O principal local de hemólise é no baço, já que os macrófagos esplênicos são ricos em receptores para IgG de alta afinidade (FcγRI).
       • ETIOLOGIA
         • Cerca de 50% dos casos de AHAI por IgG não têm causa aparente: AHAI por IgG idiopática.
           • drogas (ex.: alfametildopa, fludarabina), lúpus eritematoso sistêmico, outras colagenoses (esclerodermia), artrite reumatoide, retocolite ulcerativa, LLC (Leucemia Linfocítica Crônica), linfoma não Hodgkin, outras neoplasias (mieloma múltiplo, timoma, cisto dermoide de ovário, sarcoma de Kaposi, carcinomas), infecções do tipo tuberculose, CMV e a doença agamaglobulinemia hereditária.
         • CLÍNICA
           • As manifestações clínicas variam desde formas assintomáticas e sem anemia (hemólise compensada) até episódios hemolíticos agudos gravíssimos (fulminantes), com anemia profunda, insuficiência cardíaca congestiva e colapso vascular.
             • Grande parte dos pacientes encontra-se em uma situação intermediária, com anemia leve a moderada e oligossintomática.
               • No exame físico, podemos notar uma leve icterícia (sugerindo hemólise).
                 • Esplenomegalia discreta pode ser detectada nos casos mais graves, pela hiperplasia do tecido reticuloendotelial.
                   • Na criança, os episódios geralmente seguem quadros virais respiratórios, com início da doença sendo repentino e severo.
           • DIAGNÓSTICO
             • Os achados laboratoriais incluem anemia de variada intensidade, reticulocitose (10-30%) e um VCM que pode ser normal (normocítica) ou aumentado (macrocítica).
               • pode haver bicitopenia, ou mesmo pancitopenia.
                 • O diagnóstico é confirmado pelo teste de Coombs direto
                   • Este teste identifica a presença de anticorpos ou complemento ligados à superfície das hemácias do paciente.
                     • pode-se repetir o teste utilizando-se anticorpos anti-IgG humano (Coombs anti-IgG) ou anticorpos anti-C3b humano (Coombs anti-C3).
                       • Na anemia imuno-hemolítica por “anticorpos quentes”, ambos os testes específicos serão positivos
             • TRATAMENTO
               • A hemólise clinicamente significativa deve ser tratada com glicocorticoides.
                 • A preferência deve ser para a prednisona, na dose de 1-2 mg/kg/dia ou 40 mg/m2 de superfície corporal
                   • Com esse esquema terapêutico, observaremos uma elevação da hemoglobina dentro da primeira semana.
                     • Quando os níveis atingem 10 g/dl, devemos reduzir a dose do esteroide em quatro a seis semanas para 20 mg/m2 .
                       • A partir de então, a redução deve ser mais gradual e realizada em três a quatro meses. Mesmo assim, alguns pacientes necessitarão de doses baixas (5-10 mg em dias alternados) por um período mais prolongado.
                         • Os corticoides apresentam três efeitos: (1) reduzem a afinidade dos receptores FcγRI dos macrófagos esplênicos – sendo este o responsável pelo início da resposta nos primeiros quatro dias; (2) reduzem a afinidade dos anticorpos IgG pelos antígenos da membrana eritrocítica; (3) diminuem a produção de anticorpos IgG (este é o efeito responsável pela resposta mais tardia, porém, mais duradoura)
                           • Não podemos esquecer de prescrever ácido fólico para todos os pacientes que apresentam hemólise crônica.
       • AHAI POR ANTICORPOS FRIOS
         • ETIOLOGIA
           • A etiologia também é variada, porém, a forma predominante é a AHAI por IgM idiopática, sinônimo de “Doença da Crioaglutinina”.
             • Trata-se de uma expansão clonal de linfócitos B, levando à produção excessiva de uma IgM monoclonal (produzida por apenas um clone linfocitário) com atividade de crioaglutinina.
           • CLÍNICA
             • O quadro clínico costuma ser mais brando e indolente, quando comparado com a AHAI por IgG (anticorpos “quentes”).
             • Os casos relacionados à infecção são autolimitados, mas a doença das crioaglutininas (forma idiopática) e a forma secundária a neoplasia linfoproliferativa não melhoram espontaneamente
             • DIAGNÓSTICO
               • Um simples exame à beira do leito pode revelar o diagnóstico: colhemos o sangue do paciente em um tubo contendo anticoagulante (para hemograma)
                 • em seguida, colocamos o tubo na geladeira (temperatura de 4o C); na presença de crioaglutininas em títulos satisfatórios, formar-se-ão diversos grumos na parede do tubo, que logo se desfazem após o aquecimento à temperatura corpórea (na mão).
                   • Os grumos representam, na verdade, a aglutinação macroscópica de hemácias.
                     • Como o exame à beira do leito pode falhar (falso-negativo), devemos buscar o diagnóstico através do já descrito Teste de Coombs Direto e pela pesquisa dos Títulos Séricos de Crioaglutinina.
                       • O Coombs específico só é positivo quando é usado o anticorpo anti-C3 humano (em vez do anti-IgG humano), pois as hemácias só apresentam C3 em sua superfície.
                       • O teste da crioaglutinina é obtido observando- -se a diluição (título) máxima do soro do paciente capaz de aglutinar, na temperatura de 0o C, hemácias ABO compatíveis e fator I positivo
               • TRATAMENTO
                 • Atualmente, a droga de escolha para tratar a doença da crioaglutinina é o rituximab (taxa de resposta = 60%).
                   • Nos demais casos, pode-se tentar imunossupressores ou agentes alquilantes como o clorambucil.
                     • Se o paciente possuir um linfoma, este deverá ser tratado de forma específica.
                 • Lembre-se que, como as hemácias são destruídas no fígado, não há resposta aos corticosteroides e muito menos à esplenectomia
         • FISIOPATOLOGIA
           • os autoanticorpos são do tipo IgM e reagem com as hemácias em baixas temperaturas (0 a 10o C), daí a denominação de anticorpos “frios” (crioaglutininas).
             • Apesar de não servirem como agentes “opsonizantes” diretos, os anticorpos IgM são potentes ativadores do sistema complemento. Uma única IgM já pode desencadear a formação de C3b.
               • A hemólise extravascular é mediada pela “opsonização” dependente do complemento.
                 • Os macrófagos hepáticos (células de Kuppfer) são os grandes responsáveis pela destruição das hemácias revestidas por C3b.
             • Os autoanticorpos IgM geralmente são dirigidos contra o antígeno I (ou i) da membrana eritrocitária. Esse antígeno pertence ao grupo sanguíneo (I, i) e está presente em quase todas as pessoas.
               • O mecanismo de hemólise é bem diferente em relação à AHAI por IgG – a destruição das hemácias ocorre no fígado, por ação de seus macrófagos (células de Kuppfer).

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