Insulina

Insulina

1. Visión general

   • Descubrimiento en 1921
     • Investigación
       • Comprensión de la función normal
         • Comprensión de la resistencia a la insulina
           • Perspectiva fisiológica integrada
           • Exceso de alimento
             • Vías resistentes
           • Vínculo con algunas moléculas (DAG, ceramidas, acilcarnitinas)
           • Estrés nutricional relacionado con el RE y las mitocondrias
           • Factores autónomos no celulares
           • Modelo integrado
           • Predictor de T2D
           • Señalización inflamatoria
         • Función con patología
           • Hiperglucemia
           • Relación con niveles altos de insulina
             • Lipodistrofia, prediabetes, enfermedad de hígado graso no alcohólico...
             • Problemas en células beta
         • Músculo esquelético: Insulina fomenta el uso, almacenamiento, transporte de glucosa y síntesis de glucógeno
         • Hígado: Se activa síntesis de glucógeno, crece expresión de gen lipogénico y decrece expresión de gen gluconeogénico
         • Tejido adiposo blanco: Se inhibe lipólisis, aumenta transporte de glucosa y lipogénesis
       • Estudios incompletos y controvertidos
       • Estudios sólidos
         • mecanicistas
           • Tratamiento de la T2D
           • Ubicar efectores de señalización y sus respuestas
             • Receptor de insulina (INSR)
   • ILP (Insulin-like peptide precursor)
     • IGF-1, IGF-2
       • Crecimiento y diferenciación celular en mamíferos

2. Acción (señalización)

   • Directa
     • Cerca a la membrana: el receptor de insulina y sus sustratos directos
       • Receptor de insulina (INSR)
         • Receptor tirosina quinasa heterotetramérico, 2 subunidades alfa y 2 subunidades beta. Hay 2 isoformas INSR, la A y la B, la segunda, es más específica para la insulina
           • Eventos de señalización posteriores a la unión con el receptor: señales mitogénicas (aumento en vía MAPK) y metabólicas (necesita menor cantidad de insulina para estimular su respuesta)
             • Activación del receptor y reclutamiento (fosforilación de proteínas, como IRS, PI3K y AKT)
       • La insulina fomenta la transcripción de la hexoquinasa II que regula independientemente tanto la glucólisis como la síntesis de glucógeno. estimula la dirección de PP! a las partículas de glucógeno, también aumenta la actividad de PP! hacia GS
       • La fosforilasa quinasa activa la glucógeno fosforilasa por fosforilación de Serina. La insulina fomenta la desfosforilación y la inactivación de la fosforilasa quinasa, entonces, la desfosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa
       • La insulina promueve el uso y el almacenamiento de glucosa
       • Aumento de glucosa - 6P y la desfosforilación de las proteínas del glucógeno., permite la síntesis de glucógeno
     • Músculo esquelético
       • Efectores y efectos
         • La insulina en este órgano, estimula el uso y el almacenamiento de glucosa. Se ha notado que hay varios mediadores de proteínas al absober glucosa estimulada por insulina
         • Activación de INSR tiene dos efectos: Captación de glucosa y almacenamiento de glucógeno.
         • El estímulo por insulina para el ingreso de glucosa se da, por traslocación de vesículas con GLUT4 a la membrana plasmática.
         • Altos niveles de glucosa 6-P y una desfosforilación coordinada de proteínas del glucógeno, da lugar a la síntesis de este último
     • Hígado
       • Efectores y efectos
         • Concentración de insulina: Vena porta > circulación periférica
         • Variantes anabólicas de los efectos de la insulina, pueden verse en la cascada de señalización de la insulina hepática, como estimular la síntesis de lípidos, glucógeno, proteínas...
         • La insulina disminuye la producción de glucosa hepática (HGP). Aumentos de HGP e insensibilidad a la insulina, se relacionan con T2D
         • La señalización en este órgano comienza igual que en todos los tipos celulares: 1. Autofosforilación de INSR, 2. Activación y 3. Reclutamiento de proteínas andamio. Formas de las proteínas del sustrato receptor de insulina (IRS) en los hepatocitos: Irs1 e Irs2 (puede ser que realicen funciones distintas). Principal subunidad catalítica de PI3K en la señalización de los hepatocitos es p110 alfa
         • Sustratos de AKT: GSK3 (glucogenogénesis), FOXO1 (transcripción de gen gluconeogénico) y diversos reguladores de mTOR1 (Expresión de genes lipogénicos y síntesis de proteínas)
         • El transporte de glucosa no es controlado por la insulina en el hígado, sin embargo, esta controla a la glucógeno sintasa, también facilita la translocación de la glucoquinasa
         • La regulación de la insulina del metabolismo del glucógeno, tiene que ver con suprimir el flujo glucogenolítico. También, la insulina se relaciona con la producción de glucosa hepática. Los procesos son similares a los del músculo. Otro mecanismo de la insulina en estado de alimentación consiste en la represión transcripcional de genes gluconeogénicos (participan factores de transcripción FOXO, proteínas CREB, CREB2).
         • La glucogenólisis produce glucosa notablemente hasta 24h después de iniciar el ayuno, pero está cerca de agotarse a las 48h
         • La insulina estimula la transcripción de distintos genes de la lipogénesis de novo (DNL). La proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c (SREBP-1c) controla la DNL.
         • La producción de proteínas a cargo de la insulina, en parte está mediada por la red diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR; es una proteína quinasa)
     • Adipocitos blancos
       • Efectores y efectos
         • El tejido adipocito blanco (WAT) es marcadamente sensible a la insulina in vivo. Entre las funciones de la insulina en esta célula, se encuentran, la inhibición de la lipólisis y la estimulación de la captación de glucosa
         • En la regulación de la lipólisis se llevan a cabo procesos que dependen de cAMP/ PKA. La PKA fosforila 2 proteínas relevantes, la lipasa sensible a hormonas (HSL) y perilipina (PLIN)
         • La insulina estimula a la PDE3B para suprimir la lipólisis (desfosforilando proteínas reguladoras lipolíticas por activación de la proteína fosfatasa). PDE3B, degrada a cAMP con el fin de atenuar a PKA.
         • Lipogénesis de novo corresponde a una parte mínima de la lipogénesis en estas células
         • En 1980 se descubrió que gracias a la insulina se lleva a cabo la translocación de los transportadores de glucosa a la membrana
         • Es conocido que un subconjunto de las rutas involucradas en estos procesos (AKT/ TBC1D4, escisión de TUG) funciona en estas células y también en miocitos
   • Indirecta
     • Importancia fisiológica
       • Evolución a partir de organismos multicelulares
       • Contribuciones importantes a la actividad de la insulina tisular
         • Efecto de la insulina inhibiendo la gluconeogénesis hepática debido a lipólisis del tejido adiposo
         • Gracias a la insulina en las células alfa del páncreas, se suprime la secreción de glucagón, reforzando la acción en conjunto de la insulina
     • El eje adipocito-hepatocito: control lipolítico de la gluconeogénesis hepática
       • La gluconeogénesis hepática puede ser regulada por la cantidad de ácidos grasos disponibles
       • Estudios plantearon que el efecto estimulante de la oxidación de los ácidos grasos era estimulado por Acetil CoA, y este último era estimulado por la activación de la piruvato carboxilasa ((PC)
       • La glucogenólisis brinda una parte variable de HGP, deacuerdo a la especie y al tiempo de ayuno
       • Por el método de pinzamiento se encontró que por medio de la insulina se reduce el cambio entre palmitato y glicerol
       • La insulina en los adipocitos suprime la lipólisis, baja las concentraciones de ácidos grasos no esterificados (NEFA), de acetil CoA hepático, de PC y a la vez,se promueve la síntesis de glucógeno
     • Supresión de insulina de la secreción de glucagón
       • El efecto del glucagón es fundamental para regular la glucosa
         • Notables efectos antiinsulina
     • Insulina en el SNC
       • Efectos periféricos
         • La insulina pasa a través de la barrera hematoencefálica llegando a las células gliales y a las neuronas
         • Inhibir el apetito
         • En algunos núcleos hipotalámicos se evidenció, mayor captación de glucosa muscular; inhibición de: gluconeogénesis hepática, lipólisis en tejido adiposo, y secreción de glucagón en roedores

3. Fisiopatología

   • Resistencia a la insulina
     • Definición
       • Estudios de Himsworth
         • Aplicación de glucosa e insulina a pacientes diabéticos provocó
           • Glucosa en sangre estable o disminuida
             • Sensibles a insulina
           • Glucosa en sangre aumentada
             • Insensibles a la insulina
     • Fisiopatología en el músculo esquelético
       • Función: Favorecer la captación de glucosa en la células (por GLUT4)
       • Resistencia a la insulina en los músculos esqueléticos se origina en los niveles más proximales de la señalización de insulina (donde participan: INSR, IRS1, PI3K y AKT)
     • Fisiopatología en el hígado
       • SU efecto se ve en las reacciones químicas de los macronutrientes
       • Tiene aspectos agudos y crónicos
       • Una verdadera resistencia a la insulina hepática afectaría la producción de glucógeno promovida por la insulina
     • Selectiva a la insulina hepática
       • Además de controlar la glucosa, el efecto de la insulina también regula el metabolismo lipídico (por medio de (SREBP-1c)
       • Una perspectiva afirma que la resistencia a la insulina hepática no es selectiva, sin embargo, en exceso de alimentación crónica estimula la lipogénesis ajena a la insulina
     • Fisiopatología en el tejido adiposo
       • Motivo de interés por la complejidad de este tejido como almacén de nutrientes y órgano productor de hormonas
       • Normalmente hay captación de glucosa favorecida por la insulina, no obstante, esta función se vuelve resistente en el músculo esquelético en condiciones de obesidad o T2D
       • La lipólisis es bastante sensible a la insulina. Las consecuencias en circunstancias antilipolíticas son sumamente importantes en la fisiopatología
     • Integración fisiológica y reflexiones experimentales
       • Procedimientos que estudian la insulina (acción y resistencia) necesitan una estricta elaboración y una cuidadosa interpretación
         • "Prueba de tolerancia a la glucosa e insulina" de Himsworth. Se requiere comprender la secreción y la acción de la insulina
       • Las mediciones de producción de glucosa endógena (EGP) tienen gran utilidad, son precisas pero tienen limitaciones
       • También hay procedimientos que evalúan la regulación de la insulina en las reacciones de lo lípidos
       • Para calcular el flujo a través de las rutas metabólicas se suele utilizar un trazadores isotópicos

4. Lípidos

   • Resistencia a la insulina
     • Visión global. Resistencia a la insulina por la inducción de lípidos
       • Este fenómeno probablemente se describió en 1941
         • Donde se encontró resistencia a la hipoglicemia inducida por insulina, luego de suministrar lípidos en las venas de unos conejos
       • En 1960 algunos estudios proponían una relación entre cuerpos cetónicos o NEFA y una alteración en la absorción de glucosa mediada por insulina
         • Hipótesis del ciclo de glucosa-ácidos grasos
           • Si hay ácidos grasos disponibles, se fomenta la oxidación de grasas al mismo tiempo que se inhibe la oxidación de glucosa y viceversa
           • No da una explicación sobre la disminución de la captación de glucosa muscular mediada por insulina luego de administrar lípidos por tiempo prolongado, ni la resistencia a la insulina en estado de obesidad/T2D humana
       • Asociación con triglicéridos intrahepáticos (IHTG)
     • El eje de la proteína quinasa C de la nueva DAG...
       • Se estudió el lípido DAG, ya que se conocía que era un señalizador bioactivo que podía activar la proteína quinasa C (PKC)
         • Obstáculo: Desconocimiento de diferentes tipos de isoformas de PKC
           • Nuevos estudios contribuyeron a la clasificación de las PKC en tres clases principales (cPKC; isoformas alfa, beta y gamma)
             • Estudios en humanos analizan la relación entre la sensibilidad de la insulina y la translocación de nPKC
     • Ceramidas
       • Los esfingolípidos provienen de la condensación de serina y palmitol CoA
         • La relación con la insulina se describió en informes en los cuales se hablaba de que la esfinganina y la esfingosina inhiben la captación de 2-desoxiglucosa (estimulada por insulina en los fibroblastos 3T3-L1
     • Acilcarnitina, rigidez metabólica...
       • Hipótesis
         • Degradación inadecuada del exceso de lípidos y desajuste con el ciclo de ácido tricarboxílico (TCA) puede modificar el efecto de la insulina en el músculo esquelético
       • Es probable que las acilcarnitinas y los ácidos grasos oxidativos (FAO) alteren la señalización de la insulina

5. Estrés de nutrientes celulares

   • Estrés del RE...
     • Hay efectos que presentan las células ante cantidades exageradas de nutrientes que se han relacionado con la resistencia a la insulina
       • La proteína desplegada se activa por estrés en el retículo endoplasmático
   • Bioenergética mitocondrial, estrés oxidativo...
     • Cuando hay exceso de nutrientes, especialmente lípidos
       • destino de los ácidos grasos luego de llegar al miocito
         • Oxidación
           • Disminución anormal de la oxidación de lípidos
             • Disminución de la actividad mitocondrial en personas resistentes a la insulina
         • Almacenamiento

6. Mecanismos fisiológicos

   • Resistencia la insulina
     • Interacción entre macrófago-adipocito y señales de inflamación
       • Obesidad
         • Inflamación del tejido adiposo
           • Muerte de adipocitos
             • Macrófagos del tejido adiposo (ATM) reclutados por señales quimiotácticas de estrés
       • Hiperplasia o hipertrofia del tejido adiposo
     • Aminoácidos circulantes de cadena ramificada...
       • Mediciones en 1969 de aminoácidos en el plasma humano
         • Concentraciones elevadas de tres aminoácidos de cadena ramificada (BCAA; valina, leucina e isoleucina) en personas obesas
           • Interacción compleja entre aminoácidos y homeostasis de glucosa relacionada con la insulina
             • Asociación entre puntuación HOMA-IR y concentración de BCAA circulante
               • Contenido de BCAA ayuda a predecir el riesgo de T2D
     • Hepatoquinas y adipoquinas
       • En las últimas dos décadas se identificaron hormonas peptídicas secretadas
         • Esperanza de identificar nuevas hormonas para fines terapéuticos
         • Hígado y WAT como órganos endocrinos
           • adipocinas y hepatocinas relacionadas con la resistencia a la insulina
             • Proteína de unión al retinol 4 (RBP4), adiponectina, fetuina-A (FetA) y FGF21, entre otras