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Papilomavírus Humano

Universo Neuro Portuguese

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Definição e Etiologia
- HPV
  - Vírus de DNA
  - Não cultivável
  - Não envelopado
  - Tropismo por células basais do epitélio
  - Causa infecções na pele e nas mucosas
    - Genital
    - Oral
    - Laringe
    - Esôfago
  - Tipos mais oncogênicos
    - 16, 18, 31 e 33
- Infecção pelo HPV
  - Clinicamente
    - Lesões
      - Podem ser únicas ou múltiplas
      - Podem ser difusas ou localiazdas
      - Tamanho variável
  - Morfologicamente
    - Pápulas circunscritas
    - Hiperquerotósicas
    - Ásperas
    - Indolores
Epidemiologia
- Aspectos gerais
  - Em todo o mundo, o HPV-16 e o HPV-18 causam 70% dos carcinomas espinocelulares do colo e 85% dos adenocarcinomas do colo
  - O HPV-16 e o HPV-18 causam quase 90% dos cânceres anais em todo o mundo
  - A infecção por HPV oncogênico é necessária para o desenvolvimento do câncer de colo, mas apenas cerca de 3 a 5% das mulheres infectadas desenvolverão esse câncer, mesmo na ausência de rastreamento citológico
- Estudo no Brasil
  - Estudo POP - Brasil
    - Realizado em 2018 pelo Ministério da Saúde e colaboradores
    - Amplitude nacional
  - Perfil dos pesquisados
    - Idades de 16 a 25 anos
    - Maioria pertencente a Classe C
    - Mais da metade das pessoas se autodeclararam pardos
  - Resultados
    - Prevalência positiva para HPV de 53,6% entre a população que participou da pesquisa
    - Dos infectados, 38,4% possuía o HPV considerado de alto risco
    - A maior incidência foi na região nordeste (58,09%) e a menor incidência foi na região sul (49,68%)
    - A capital com maior incidência foi Salvador - BA, com 71,9%
    - A capital com menor incidência foi Recife - PE, com 41,2%
  - Conclusões
    - Ao comparar os dados, alguns fatores merecem destaque na determinação da incidência de HPV
      - Escolaridade
      - Etnia
      - Classe econômica
      - Acesso à informação
      - Número de parceiros
Transmissão
- Horizontal
  - Via sexual
    - Oral-genital, genital-genital ou manual-genital
    - É a principal forma de contágio
  - Compartilhamento de objetos íntimos
- Vertical
  - Durante o parto
  - Intrauterina
    - Durante a gestação
  - Aleitamento materno
    - É muito raro
    - Não se deve deixar de amamentar
Manifestações Clínicas
- Somente 5% das pessoas infectadas pelo HPV tendem a desenvolver alguma manifestação
  - Diminuição da resistência do organismo pode desencadear a multiplicação do HPV
    - Multiplicação do HPV provoca o aparecimento de lesões
  - Manifestações costumam ser mais comuns em gestantes e pessoas com imunidade baixa
- As primeiras manifestações tendem a aparecer entre dois e oito meses
  - Podem demorar até 20 anos para aparecer algum sinal de infecção
- Infecção pode ser clínica ou subclínica
  - Infecções clínicas
    - Formação de verrugas / "condilomas acuminados" / "crista de galo" / "figueira" / "cavalo de crista"
      - Aspecto de "couve-flor"
      - Podem ser únicas ou múltiplas
      - Achatadas ou papulosas (elevadas e sólidas)
      - Tamanho variável
      - Podem aparecer no colo do útero, vagina, vulva, regiões pubiana, perineal e perianal, ânus, bola escrotal, conjuntivas e mucosas nasal, oral e laríngea
      - Normalmente são causadas por tipos de HPV cancerígenos
  - Infecções subclínicas
    - Não visíveis ao olho nu, apenas na colposcopia, vulvoscopia e peniscopia
    - Podem ser encontradas nos mesmos locais, mas não apresentam nenhum sinal ou sintoma
    - Podem ser causadas por tipos de HPV de baixo e de alto risco para o desenvolvimento do câncer
    - No colo do útero
      - Lesões Intra-epiteliais de Baixo Grau / Neoplasia Intra-epitelial grau I (NIC I)
        Reflete apenas a presença do vírus
      - Lesões Intra-epiteliais de Alto Grau / Neoplasia Intra-epitelial graus II e III (NIC II ou III)
        Lesões precursoras do câncer do colo de útero
- Crianças infectadas no momento do parto podem desenvolver Papilomatose Respiratória Recorrente
  - Lesões verrucosas nas cordas vocais e laringe
Tipos de HPV
- A classificação dos papilomavírus se baseia na espécie de origem e no grau de relação dos genomas virais
  - Para que seja feita a classificação compara-se a sequência de nucleotídeos do seu genoma viral
    - Até o momento, foram caracterizados cerca de 100 tipos de HPVs
      - Existe um grande número de tipos de HPV cuja sequência genética ainda não foi obtida por métodos convencionais
    - Considera-se um novo tipo de HPV quando o seu genoma apresenta variações maiores que 10% nos genes L1, E6 e E7 e quando se comparam com qualquer tipo de HPV previamente conhecido
  - Gêneros diferentes de HPVs compartilham menos de 60% de similaridade na sequência de nucleotídeos
  - Diferentes espécies virais dentro de um mesmo gênero dividem de 60% a 70% de similaridade
- São agrupados em 5 gêneros
  - Alfapapilomavírus
    - Neste grupo estão os HPVs com tropismo para epitélio genital, mas alguns tipos pertencentes a este gênero causam verrugas comuns
      - Encontram-se os tipos de HPVs de alto risco para câncer de colo de útero, como os HPVs 16 e 18 e tipos de baixo risco, como os HPVs 6 e 11.
      - Destaca-se também o HPV 7, associado a verrugas cutâneas em açougueiros e manipuladores de carne, aves e peixes
  - Betapapilomavírus
    - Este grupo engloba cinco diferentes espécies
      - Os HPVs 5 e 8 são os tipos mais comumente identificados na pele de indivíduos com epidermodisplasia verruciforme (EV)
      - Encontram-se HPVs cutâneos detectados na pele da população geral sem lesões
  - Gamapapilovírus
    - Essa grupo abrange cinco espécies diversas com sete tipos diferentes que causam lesões cutâneas: HPVs 4, 48, 50, 60, 88, 65, 95.
  - Mupapilovírus
    - Este grupo contém os HPVs 1 e 63. O HPV1 é o mais estudado e causa verrugas comuns e palmares
  - Nupapilovírus
    - Neste grupo classifica-se apenas uma espécie, o HPV 41
- Classificação histórica
  - Os HPVs são agrupados de acordo com o seu tropismo tecidual e o sítio no qual foram inicialmente isolados
    - Cutâneos
    - Mucosos
      - HPVs de baixo risco oncogênico
      - HPVs de alto risco oncogênico
        Apenas as proteínas E6/E7 de HPVs de alto risco oncogênico são capazes de imortalizar queratinócitos humanos primários
        Genes E6 e E7 são responsáveis por imortalização
        Codificam proteínas associadas à malignização de lesões
        Essas proteínas estimulam a proliferação celular por interagir com as proteínas celulares p53 e pRb envolvidas no controle do ciclo celular
    - Associados a epidermodisplasia verruciforme
      - Consiste em uma desordem genética rara
      - Apresenta caráter autossômico recessivo
      - Caracteriza-se pelo surgimento de verrugas cutâneas em qualquer parte do corpo
      - Está relacionada à infecção disseminada de HPV
Exames e Diagnóstico
- Diagnóstico
  - Realizado por meio de exames clínicos e laboratoriais, dependendo do tipo das lesões (clínicas ou subclínicas)
    - Lesões clínicas
      - Podem ser diagnosticadas por meio do exame clínico urológico (pênis), ginecológico (vulva/vagina/colo uterino), anal (ânus e região perianal) e dermatológico (pele)
    - Lesões subclínicas
      - Podem ser diagnosticadas por exames laboratoriais, como o exame preventivo Papanicolau (citopatologia), colposcopia, peniscopia e anuscopia, e também por meio de biopsias e histopatologia, a fim de distinguir as lesões benignas das malignas
- Exames
  - Exame de Papanicolau
    - Mais acessível, porque é oferecido gratuitamente pela rede pública
    - A amostra é analisada diretamente na lâmina
      - Sujeito a erros humanos
    - Ajuda a detectar células anormais no revestimento do colo do útero, que podem ser tratadas antes de se tornarem câncer
    - Não é capaz de identificar a presença do HPV
  - Exame molecular
    - Não é de fácil acesso
    - Capaz de identificar o DNA de diferentes tipos de HPV
    - A análise é feita por um equipamento
Fisiopatologia
- Aspectos Gerais
  - A maioria das infecções por HPV são subclínicas e transitórias
  - A infecção pelo HPV oncogênico é principal fator para o desenvolvimento do câncer cervical, mas não é suficiente
  - A infecção persistente pelo HPV oncogênico é fator de risco na progressão para a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) e para o câncer cervical invasivo
    - Não é considerada “suficiente” porque a neoplasia não se desenvolve na maioria das mulheres infectadas
  - Diversos cofatores influenciam no processo de carcinogênese
    - Fatores intrínsecos do hospedeiro
      - Sexo, idade, resposta imune, hábito de fumar, estresse, uso de anticontraceptivos orais por longo tempo, multiparidade, presença de outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), presença de múltipla infecção por HPV etc.
    - Fatores intrínsecos do próprio vírus
      - Tipo viral, variante, carga viral, frequência e local de integração
      - O risco oncogênico do vírus está relacionado ao comportamento de seu genoma no núcleo da célula hospedeira
        HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o seu DNA íntegro, circular e epissomal,
        HPVs de alto risco oncogênico, a abrir seu DNA, sofrendo deleções e se integrando ao genoma da célula hospedeira
  - O câncer do colo do útero é uma doença de progressão lenta, sendo precedido por lesões precursoras denominadas neoplasias intraepiteliais cervicais (NICs)
- Estrutura Viral e Visão Geral Molecular
  - O genoma do HPV é formado por
    - Região de genes precoces (E)
      - E1
        Associado à replicação viral
      - E2
        Associado à transcrição e à replicação
        Regula a expressão dos genes E6 e E7
      - E4
        Associado à maturação viral e à alteração da matriz intracelular
      - E5, E6 e E7
        Envolvidos na transformação celular
    - Região de genes tardios (L)
      - L1 e L2
        Codificam as proteínas do capsídeo viral
        A proteína L1 é expressa após a L2 no ciclo de replicação viral e medeia a montagem dos vírions do HPV
    - Região não codificadora (LCR)
      - Localizada entre as regiões E e L (entre o fim de L1 e começo de E6)
      - Não codifica proteínas, mas mantém o controle da transcrição do vírus
- Ciclo Infeccioso
  - Entrada no hospedeiro
    - O HPV entra no hospedeiro por meio das microabrasões existentes decorrentes, por exemplo, da relação sexual
    - Liga-se aos seus receptores (sulfatos de heparina), o que permite uma alteração na estrutura do capsídeo e a entrada do vírus por um lento processo de endocitose
  - Fase de estabelecimento
    - o HPV infecta as células do estrato basal através das microabrasões
      - As células basais são responsáveis pela renovação epitelial por preservar a capacidade mitótica
        Elas se dividem e, posteriormente, são conduzidas a um processo de diferenciação, gerando células epiteliais maduras
    - Libera o seu genoma viral para o interior do núcleo da célula hospedeira
    - Inicia-se a síntese das proteínas virais iniciais, E1 e E2, para que o vírus consiga se replicar
    - Inicia-se a replicação do genoma, obtendo cerca de 20 a 100 cópias por célula
    - É favorecida a manutenção da forma epissomal (circular) pela atuação de E1 e E2
  - Fase de manutenção
    - Ainda no estrato basal, o DNA viral replica-se junto com o DNA da célula hospedeira, garantindo que o número de cópias permaneça igual nas células-filhas
    - As proteínas E6 e E7 se expressam e conduzem à transformação celular, fazendo com que a célula tenha um ciclo de vida mais rápido e se divida com uma frequência maior
    - As células vão cada vez mais aumentando em número e substituindo as células normais
      - Parte delas migra para a camada superior e inicia o programa de diferenciação celular
      - A outra parte continua se dividindo na camada basal e serve de reservatório de DNA viral para as divisões celulares posteriores
  - Fase produtiva
    - Ocorre nos estratos suprabasais
    - As proteínas iniciais E1 e E2 promovem a amplificação do genoma viral
    - E6 e E7 asseguram, através da interferência do ciclo celular, a manutenção das células diferenciadas do epitélio na fase S, permitindo o processo de amplificação
    - Por fim, próximo ao estrato córneo ocorre a síntese dos antígenos L1 e L2
      - Quando essas proteínas do capsídeo ficam prontas, elas se juntam no DNA do viral formando novas partículas virais, os vírions
        Esses vírions serão liberados durante a descamação do estrato basal, estando disponíveis para infectar um novo tecido
- Principais Eventos Envolvidos na Carcionegênese
  - Integração do DNA viral ao DNA do hospedeiro
    - A integração não é uma parte normal do ciclo de vida do HPV
      - Nela, ocorrem grandes deleções do DNA viral acoplado a uma descontrolada expressão das oncoproteínas E6 e E7
    - Para integrar-se ao DNA celular, é necessário que haja uma quebra no genoma viral, que ocorre nas regiões E1/E2
      - O resultado dessa quebra é uma perda de função de E1 e E2, acompanhada de uma desregulação dos genes E6 e E7
        Transformação da célula hospedeira
        Perda da estabilidade da forma epissomal
        E6
        Associa-se à proteína p53, que regula a passagem pelas fases G1/S e G2/M
        Quando em excesso, causa degradação da p53 via proteassoma 26S, o que compromete a integridade do DNA replicado, causando danos ao DNA e instabilidade cromossomial
        O aumento da sua expressão causa transformação da célula hospedeira, imortalização da célula, proliferação celular, replicação do DNA defeituoso e acúmulo de mutações e inibição da resposta imune das células tumorais
        Também induz, de forma independente, a atividade da telomerase, ativando o promotor da telomerase transcriptase reversa
        Imortalização celular
        E7
        Associa-se à pRb, que regula a transição G1/S
        Quando em excesso, causa a inativação da função pRb por impedir a ligação desta ao fator de transcrição E2F
        Com o aumento da sua expressão, a inspeção do controle da transição da fase G1 para S é perdida e as células continuam a atravessar no ciclo celular, levando a uma proliferação celular descontrolada
        A rápida multiplicação celular acaba por levar ao acúmulo de mutações genéticas que podem dotar as células de novas características
    - A partir da integração, deixa de ser possível a síntese de proteínas tardias, impossibilitando a montagem de novos vírions
  - Evasão da resposta imune do hospedeiro
Prevenção
- Mudança comportamental
  - Comportamentos de risco
    - São atitudes, hábitos e/ou comportamentos que o indivíduo tem e que o coloca em maior risco de ter uma infecção por HPV
      - Múltiplos parceiros sexuais
      - Não utilizar preservativos durante toda e qualquer relação sexual
        O uso de preservativo impede 100% a contaminação pelo HPV?
        Apesar de prevenir a maioria das ISTs, o preservativo não impede totalmente a infecção pelo HPV, pois muitas vezes as lesões estão presentes em áreas não protegidas pela camisinha
        A camisinha feminina, que cobre também a vulva, é mais eficaz para evitar a infecção, se utilizada desde o início da relação sexual
      - Os quais são fortemente influenciados por questões culturais e/ou sistêmicas
        Portanto, para que ocorra mudança, é necessário diminuir os fatores de risco, ou seja, a vulnerabilidade que indivíduos e grupos populacionais apresentam
        Ampliar acesso à saúde, principalmente para os indivíduos e os grupos populacionais mais vulneráveis
        Ampliar o acesso a informação confiável sobre HPV, seus riscos e formas de transmissão
- Rastreamento
  - Rastreamento de casos
    - Importante considerar alguns tópicos antes de implementar um rastreamento na saúde pública:
      - Se a patologia é frequente na sociedade e tem importante morbidade e moratlidade
      - Se os testes de rastreamento são simples, precisos, isentos de efeitos colaterais (incluindo efeitos psicológicos e sociais) e se eles são custo-efetivos
      - Se existe um benefício em tratar a infecção antes que ela manifeste sintomas ou se pode esperar para iniciar o tratamento quando existirem sintomas
      - Pelo SUS é possível realizar o exame de Papanicolau como forma de rastreamento
        Existem outros exames que podem ser realizados no rastreamento como anuscopia e genitoscopia, no entanto não são tão utilizados
Vacinas
- Tipos de vacina
  - Vacina bivalente
    - HPV tipos 16 e 18
    - A partir dos 9 anos
    - 3 doses (0, 1, 6)
    - Idade de vacinação pelo SUS
      - Meninas de 9 a 14 anos
      - Meninos de 11 a 14 anos
      - Pessoas HIV+ podem receber a vacina até os 26 anos
  - Vacina quadrivalente
    - HPV tipos 6, 11, 16 e 18
    - Dos 9 aos 45 anos
    - 3 doses (0, 2, 6)
  - Vacina nonavalente
    - HPV tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58
    - Mulheres dos 9 aos 26 anos e homens dos 9 aos 15 anos
    - 3 doses (0, 2, 6)
    - Não é ofertada pelo SUS
- Há maior funcionalidade caso a imunização seja feita antes do início da vida sexual
- Quando não vacinar?
  - Gravidez
  - Alergia a algum componente
  - Febre ou doenças agudas
  - Redução do número de plaquetas e problemas de coagulação sanguínea
- Implicações sociais
  - Masculinidade tóxica
  - Machismo estrutural no controle do corpo da mulher
Tipos de NICs & Manifestações Clínicas Histológicas
- Histologia
  - Aparecimento de células indiferenciadas na camada basal
- Tipos de NIC indicam percentagem do epitélio acometida
  - Não indicam necessariamente o grau da neoplasia
    - Para isso é interessante utilizar: NIC de alto grau, ou NIC de baixo grau
- Classificadas de acordo com o grau de comprometimento epitelial e são caracterizadas pela perda gradual das funções celulares básicas, como o controle da divisão celular e capacidade de amadurecimento
- Tipos de NIC
  - NIC 1
    - Até 1/3 do epitélio
    - Grandes chances de regredir
  - NIC 2
    - De 1/3 à 2/3 do epitélio
  - NIC 3
    - Acima de 2/3 do epitélio
    - Pode evoluir para
      - Carcinoma in situ
      - Câncer invasivo
Papel do Sistema Imune
- Mecanismos de evasão da resposta imune
  - O HPV codifica as proteínas E6 e E7
    - E6 se liga na p53
      - Impede apoptose
        Sem citólise ou necrólise
    - E7 se liga na pRb
      - Interrompe o ciclo celular normal
        Sem resposta inflamatória
        Assim, há pouca ou nenhuma liberação local de citocinas pró-inflamatórias, que são essenciais para a ativação e migração das células apresentadoras de antígeno
        Consequentemente, a viremia não ocorre, e quantidade mínima de vírus é exposta ao sistema de defesa, tornando-o praticamente invisível ao hospedeiro
  - O HPV inibe interferons do tipo 1
  - O ciclo infeccioso viral é intra-epitelial
    - Não há ativação de células dendríticas intra-epiteliais
- Resposta imune bem sucedida
  - A maioria das infecções pelo HPV regride sem tratamento
    - Devido à resposta imune celular bem sucedida, dirigida contra as proteínas precoces do vírus
Transativação Viral
- O que é?
  - Processo pelo qual se estimula uma célula hospedeira a replicar os componentes genéticos de um vírus
- Concomitância HPV/HIV
  - Pacientes HIV soropositivas apresentam maior prevalência de lesões HPV-induzidas
    - Hipótese
      - O gene TAT-1, em combinação com a proteína E2 (controle da transativação) do HPV oncogênicorealçaria a transativação da região da sequência regulatória do HPV
        Isso estimula a expressão dos genes do papiloma vírus, isso contribui para uma maior prevalência e persistência em pacientes soropositivos
  - A infecção pelo HIV parece induzir a replicação do HPV, promovendo a reativação e sua persistência, além de tornar as lesões do colo do útero mais agressivas e com pior prognóstico
  - Causa alterações na carga genética do papiloma vírus, aumentando sua agressividade
Outras Lesões Causadas pelo HPV
- Todos os tipos de HPV possuem tropismo por
  - células do epitélio escamoso estratificado
    - mas há variações de afinidade com diferentes sítios anatômicos
      - Tipos genitais de HPV podem ser detectados na pele e vice-versa
Tratamento
- Considerar: tamanho, número e morfologia da lesão
- Neoplasia intracervical
  - NIC I - lesões de baixo grau
    - Normalmente têm regressão espontânea
    - Acompanhamento médico
  - NIC II e III - lesões de alto grau
    - Podem evoluir para um câncer invasor
      - Remoção cirurgica
        Conização a frio com alça de LEEP
        Aumento do risco de aborto
- Lesões condilomatosas
  - Crioterapia
    - Destruição física por ciclos de congelamento e descongelamento
  - Eletrocoagulação e laser ablativo
    - Destruição física
  - Podofilotoxina
    - Induz necrose local
  - Ácido triclororacético

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Description: Mind Map on Papilomavírus Humano, created by Universo Neuro on 14/10/2020.
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