MECANISMOS DE CONTROL del Ciclo Celular

MECANISMOS DE CONTROL del Ciclo Celular

1. Transición G1/S

   • La ciclina D, al formar un complejo con las cinasas dependientes de ciclina CDK4 o 6, activa la acción de la cinasa cuyo sustrato principal es la proteína Rb
     • La progresión de la fase G1 en células de mamíferos está mediada por las actividades del complejo ciclina D1/CDK4 o CDK6 y el complejo ciclina E/CDK2
       • El complejo ciclina E/CDK2 hiperfosforila la proteína Rb, y conduce a la disociación de E2F1 de Rb
         • Los E2F activantes (ahora libres), tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa temprana de G1.
           • Esto desemboca en la activación transcripcional de la ciclina E y la fosfatasa cdc25A21.
             • La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfato inhibidores de CDK2 y permite así la formación del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivación de la proteína Rb20
           • Los E2F activantes también promueven la expresión de la ciclina A, ciclina B y proteínas de la maquinaria de replicación (cdc6 y orc1) en la misma transición G1/S
       • La formación del complejo ciclina A/CDK2 permite activar parte de la maquinaria para iniciar la replicación y el bloqueo de los E2F activantes

2. Proteína p21

   • Proteína reguladora de la progresión del ciclo celular, inhibidor de cinasas dependientes de ciclina (CDK).
     • La proteína p21 se une e inhibe la actividad de los complejos ciclina- CDK2 o CDK1
     • La expresión del gen p21 está estrechamente controlada por la proteína p53, la cual media la detención en fase G1, como respuesta al estrés
     • Reduce la fosforilación de RB (G1/S) y evita que E2F se libere para mediar la expresión de Ciclina B y CDC2
       • También se une al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para bloquear la entrada a la mitosis

3. Transición G2/M

   • El estrés genotóxico activa a los sistemas ATM/ATR, conduciendo a la fosforilación y activación de las cinasas CHK1 y CHK2, seguido de la fosforilación de Cdc25C
     • La entrada a la mitosis se detiene cuando la fosfatasa Cdc25c es retenida en el citoplasma por la proteína 14-3-3, que impide su acción sobre el complejo fosforilado Ciclina B/ (CDC2) CDK1.
       • La citocinesis es mediada por la ciclina B, después de la mitosis
         • La ciclina B, cuando no es degradada por carecer de la secuencia de reconocimiento por el complejo APC, arresta a las células en anafase y no se procede a la citocinesis
     • ATM/ATR también activa el sistema de señales p53 que contribuye a mantener a las células en G2, al retener en el citoplasma mediante la proteína 14-3-3 a la cinasa CDK1 (CDC2).
       • GADD45, otra proteína de la vía de p53, también se puede unir al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para inhibirlo
         • En esta fase actúa el complejo ciclina B/CDK1 o MPF (promotor de la fase M), activado por la cinasa Polo.

4. Proteína retinoblastoma (Rb)

   • Inhibe la expresión de los genes necesarios para la entrada en la fase S por el secuestro de los factores de transcripción de la familia E2F (E2F1, E2F2 y E2F3a)

5. Ciclina D1

   • Proteína codificada por el gen CCND1 localizado en el cromosoma 11q13; acelera la fase G1.

6. Familia E2F

   • Ocho miembros con papeles distintos. Factores E2F4 al 8 represores transcripcionales. En general, son conocidos por su capacidad para regular la progresión del ciclo mediante la coordinación de un gran grupo de genes implicados en la regulación del paso de G1 a S