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PRINCIPIOS DE LA FARMACOTERAPIA; Farmacocinética e Interacciones fármaco-receptor y farmacodinamia

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FARMACOCINÉTICA
- I. Generalidades
  - Hay cuatro propiedades farmacocinéticas que determinan el inicio , la intensidad y duración de la acción farmacológica.
    - 1. Absorción
    - 2. Distribución
    - 3. Metabolismo
    - 4. Eliminación
    - Al usar estos parámetros farmacológicos para diseñar un optimo tratamiento.
- II. Vías de administración del fármaco
  - A. Enteral
    - Es administrar un fármaco por la boca,es el método mas frecuente, conveniente y económico.Este puede tragarse, debajo de la lengua o entre las encías y la mejilla(1).
      - 1. Oral
        Las toxicidades, sobre dosis de los fármacos orales pueden solucionarse fácilmente con antídotos.Sin embargo las vías involucradas son las más complicadas y el pH gástrico inactiva algunos medicamentos(1). Existe una amplia variedad de preparaciones orales como:
        a.Preparaciones con cubierta entérica:
        Es un recubrimiento químico que protege el medicamento del ácido gástrico, llevándolo al intestino que es menos ácido donde el recubrimiento se disuelve y libera el fármaco.
        b. Preparaciones de liberación extendida:
        Tienen recubrimientos especiales que controlan la liberación del fármaco, lo que permite una absorción más prolongada de la acción.
        Las formulaciones de liberación extendida son ventajosas para los fármacos con vida media breve.
        Por ejemplo la morfina oral es de 2 a 4 horas y debe administrarse seis veces al día para proporcionar alivio continuo del dolor .Sim embargo ,solo se requiere dos dosis cuando se usan tabletas de liberación extendida(1).
      - 2. Sublingual/bucal
        Implica la colocación del medicamento debajo de la lengua, incluye una facilidad de administración, absorción rápida, derivación del ambiente gastrointestinal agresivo y evitación del metabolismo de primer paso(1).
  - B. Parenteral
    - Introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica se usa para fármacos que se absorben de forma deficiente en las vías gastrointestinales o inestables.Se usa en pacientes inconscientes y en caso en que se requiere un inicio rápido de la acción(1).
      - 1. Intravenosa(IV):
        Es útil para fármacos que no se absorben por vía oral,como el bloqueador neuromuscular.
        Permite un efecto rápido cuando se inyecta en forma de bolo,se administra a la circulación sistémica casi de inmediato.
      - 2. Intramuscular (IM):
        Los fármacos pueden estar en soluciones acuosas, que se absorben con rapidez,o en preparaciones de depósito especializadas que se absorben lentamente(1).
        Las preparaciones en depósito a menudo consiste en una suspensión de un fármaco en un vehículo no acuoso,como polietilengliocol.
      - 3. Subcutánea (SC):
        La inyección SC proporciona absorción a través de difusión simple y es más lenta que la vía IV, minimiza los riesgos de hemólisis o trombosis relacionados con la inyección IV(1).
        Esta vía no debe usarse con fármacos que causan irritación tisular, debido a que puede haber dolor intenso y necrosis.
      - 4.Intradérmica (ID):
        Consiste en la inyección a la dermis, la capa más vascular de piel debajo de la epidermis.
        Los agentes para determinación diagnóstica y desensibilización suelen administrarse por esta vía
      - Otros
        1. Inhalación oral y preparaciones nasales:
        Suministra con rapidez. a lo largo de una gran área de superficie de membranas mucosas de las vías respiratorias y el epitelio pulmonar.
        Es efectiva para pacientes con trastornos respiratorios, ya que el medicamento se administra directamente en el sitio de acción y se minimizan los efectos secundarios sistémicos(1).
        La vía nasal consiste en la administración de medicamentos directamente en la nariz y se usa con frecuencia para pacientes con rinitis.
        2. Intratecal/ intraventricular:
        La barrera hematoencefálica retrasa la absorción de los fármacos en el sistema nervioso central.
        Cuando se requiere de efectos locales y rápidos, se introduce los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo.
        3. Tópica:
        Se usa cuando se busca un efecto local del fármaco.
        4. Transdérmica:
        Obtiene efectos sistémicos mediante la aplicación de medicamentos a la piel, mediante un parche transdérmico(1).
        La velocidad de absorción puede variar dependiendo de las características físicas de la piel , así como de la liposolubilidad del fármaco.
        5. Rectal:
        Tiene la ventaja de prevenir la destrucción del fármaco en el ambiente gastrointestinal, también es útil si el fármaco induce el vómito o si el paciente está inconsciente(1).
    - Proporciona mejor control sobre la dosis del fármaco administrada al cuerpo.
    - Sin embargo ,esta vía de administración es irreversible y causa dolor, miedo,daño local a los tejidos e infecciones.
- III. Absorción de fármacos
  - A. Mecanismos de la absorción de fármacos a partir de la vía gastrointestinal.
    - 1. Difusión pasiva:
      - El fármaco se mueve de un área de alta concentración a una de menor concentración, no involucra a un transportador.
      - La gran mayoría de los fármacos se absorbe mediante este mecanismo.
        Los fármacos hidrosolubles penetran la membrana celular a través de canales acuosos o poros.
        Los liposolubles se mueven sin problema a través de las membranas debido a la solubilidad en la membrana lipídica.
    - 2. Difusión facilitada:
      - Estas proteínas transportadoras transmembranas facilitan el paso de moléculas de gran tamaño,sufren cambios conformacionales(1).
    - 3. Transporte activo:
      - Es dependiente de energía, impulsado por la hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP).
      - Es capaz de mover los fármacos contra un gradiente de concentración de una región de baja concentración farmacológica a una de mayor concentración(1).
    - 4. Endocitosis y exocitosis:
      - Se usa para transportar fármacos de un tamaño excepcionalmente grande a través de la membrana celular.
      - La endocitosis consiste en la membrana celular que rodea el fármaco y lo transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena del fármaco(1).
      - Muchas células usan exocitosis para secretar sustancias fuera de la célula mediante un proceso similar de formación de vesículas(1).
  - B. Factores que influyen sobre la absorción:
    - 1.Efecto del pH sobre la absorción del fármaco:
      - La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles.
    - 2. Flujo de sangre al sitio de absorción:
      - Los intestinos reciben mucho más flujo sanguíneo que el estómago, por lo que se favorece la absorción intestinal frente a la gástrica(1).
    - 3. Área de superficie total disponible para absorción:
      - Con una superficie rica en borde en cepillo, haciendo más eficiente la absorción del fármaco a lo largo del intestino.
    - 4. Tiempo de contacto en la superficie de absorción:
      - Cualquier cosa que retrase el transporte del fármaco del estómago al intestino retrasa la velocidad de absorción.
    - 5. Expresión de glucoproteína P:
      - Es una proteína de membrana responsable de transportar varias moléculas, lo que incluye fármacos, a través de membranas.
        Bombea fármacos fuera de las células, en áreas de alta expresión, la glucoproteína P reduce la absorción de fármacos también se relaciona con resistencia a múltiples fármacos(1).
  - C. Biodisponibilidad:
    - Es la velocidad y grado al cual el fármaco administrado alcanza la circulación sistémica.
      - 1. Determinación de biodisponibilidad:
        Se determina al comparar las concentraciones plasmáticas del fármaco después de una vía particular de administración(1).
      - 2. Factores que influyen sobre la biodisponibilidad:
        En contraste con la administración IV, que otorga una biodisponibilidad de 100%, los fármacos administrados por vía oral a menudo pasan por metabolismo de primer paso(1).
        a. Metabolismo hepático de primer paso:
        El fármaco se metaboliza con rapidez en el hígado o en el intestino durante este paso inicial.
        El metabolismo de primer paso por el intestino o el hígado limita la eficacia de muchos medicamentos orales(1).
        Los fármacos con un metabolismo de primer paso alto deben recibirlo en dosis suficiente para asegurar que el fármaco alcance el sitio de acción deseado(1).
        b. Solubilidad del fármaco:
        Los fármacos muy hidrofílicos se absorben de forma deficiente debido a la incapacidad para cruzar las membranas celulares ricas en lípidos(1).
        c. Inestabilidad química:
        La penicilina G, es inestable en el pH de los contenidos gástricos,la insulina se destruyen en las vías gastrointestinales.
        d. Naturaleza de la formulación farmacológica:
        La absorción del fármaco puede verse alterada por factores que no están relacionados con la química del fármaco(1).
        El tamaño de la partícula, la forma de la sal, el recubrimiento entérico y la presencia de excipientes influyen sobre la facilidad de disolución y alteran la velocidad de absorción(1).
  - D. Bioequivalencia y otros tipos de equivalencia
    - Dos formulaciones farmacológicas son bioequivalentes si muestran una biodisponibilidad comparable.
    - Tiempos similares para alcanzar concentraciones sanguíneas máximas.
- V. Depuración farmacológica a través del metabolismo.
  - Una vez que el fármaco entra al cuerpo, comienza el proceso de eliminación.
    - Las tres vías principales de eliminación son el metabolismo hepático, la eliminación biliar y la excreción urinaria.
  - A. Cinética del metabolismo:
    - 1. Cinética de primer orden:
      - Es la velocidad del metabolismo del fármaco y de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre(1).
      - La cinética de primer orden también se conoce como cinética lineal.
    - 2. Cinética de orden cero:
      - Una cantidad constante del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo.
      - La tasa de eliminación es constante y no depende de la concentración del fármaco.
  - B. Reacciones del metabolismo del fármaco:
    - 1. Fase I:
      - El metabolismo puede aumentar, disminuir o no tener efecto alguno sobre la actividad farmacológica.
      - Las reacciones de fase I suelen involucrar reducción, oxidación o hidrólisis.
    - 2. Fase II:
      - Esta fase consiste de reacciones de conjugación.
      - Los conjugados farmacológicos altamente polares son excretados después por el riñón o en la bilis(1).
- VI. Depuración del fármaco por el riñón.
  - A. Eliminación renal de un fármaco:
    - 1. Filtración glomerular:
      - Los fármacos entran al riñón a través de las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular(1).
      - El fármaco libre (no unido a albúmina) fluye a través de las hendiduras capilares en el espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular(1).
    - 2. Secreción tubular proximal:
      - Los fármacos que no se transfirieron en el filtrado glomerular dejan los glomérulos a través de las arteriolas eferentes(1).
      - La secreción ocurre sobre todo en los túbulos proximales por dos sistemas de transporte activo que requieren energía: uno para aniones y uno para cationes(1).
      - Cada uno de estos sistemas de transporte muestra una baja especificidad y puede transportar muchos compuestos(1).
    - 3. Reabsorción tubular distal:
      - A medida que un fármaco se mueve hacia el túbulo contorneado distal, su concentración aumenta y excede la del espacio perivascular(1).
- IV. Distribución farmacológica
  - Es el proceso mediante el cual un fármaco deja de forma reversible el torrente sanguíneo y entra al líquido extracelular y a los tejidos.
    - A. Flujo de sangre:
      - La velocidad del flujo de sangre a los capilares tisulares varía ampliamente, el flujo sanguíneo a los órganos ricos en vasos es mayor que a los músculos esqueléticos.
    - B. Permeabilidad capilar:
      - Se determina por la estructura capilar y por la naturaleza química del fármaco.
      - La estructura capilar varía en términos de la fracción de la membrana basal expuesta por uniones de hendiduras entre las células endoteliales.
    - C. Unión de fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos:
      - 1. Unión a proteínas plasmáticas:
        La unión reversible a proteínas plasmáticas aísla los fármacos en una forma no difundible y hace más lenta la transferencia fuera del compartimiento vascular(1).
        La albúmina es la principal proteína de unión al fármaco y puede actuar como un reservorio farmacológico.
      - 2. Unión a las proteínas tisulares:
        Los reservorios tisulares pueden servir como una fuente del fármaco y prolongar sus acciones o causar toxicidad farmacológica local(1).
    - D. Lipofilicidad:
      - Los fármacos lipofílicos se mueven con facilidad a través de la mayoría de las membranas biológicas.
    - E. Volumen de distribución:
      - El Vd, se define como el volumen de líquido que se requiere para contener la totalidad del fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en el plasma.
        1. Distribución en los compartimientos de agua en el cuerpo:
        El fármaco tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales distintos de agua corporal o de quedar aislado en un sitio celular(1).
        a. Compartimiento plasmático:
        Si un fármaco tiene un alto peso molecular o está unido a una proteína, es demasiado grande para pasar a través de las uniones de hendidura de los capilares(1).
        Por lo tanto, queda atrapado de forma efectiva dentro del compartimiento plasmático.
        b. Líquido extracelular:
        Si un fármaco tiene bajo peso molecular pero es hidrofílico, puede pasar a través de las uniones de hendidura endoteliales de los capilares hacia el líquido intersticial(1).
        Los fármacos hidrofílicos no pueden moverse a través de las membranas lipídicas de las células para entrar en el líquido intracelular(1).
        c. Agua corporal total:
        Si un fármaco tiene un bajo peso molecular y tiene suficiente lipofilicidad, puede moverse hacia el intersticio a través de las uniones de hendidura(1).
        Y pasar a través de las membranas celulares hacia el líquido intracelular.
        2. Determinación del Vd:
        El hecho de que la depuración farmacológica suela ser un proceso de primer orden permite el cálculo de Vd.
        Primer orden significa que una fracción constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo.
        3.Efecto del Vd en la vida media del fármaco:
        El Vd tiene una importante influencia en la vida media de un fármaco.
        Porque la eliminación del fármaco depende de la cantidad de medicamento que llega al hígado o al riñón por unidad de tiempo(1).
- VII. Excreción por otras vías.
  - Puede ocurrir a través de los intestinos, la bilis, los pulmones y la leche materna, entre otros.
    - Los fármacos que no se absorben en la administración oral de fármacos que se secretan en el intestino o en la bilis se excretan en las heces(1).
      - La excreción de la mayoría de los fármacos en el sudor, la saliva, las lágrimas, el pelo y la piel solo ocurre en un grado reducido.
  - A. Depuración corporal total:
    - La depuración corporal total, CL total, es la suma de todas las depuraciones de los órganos que metabolizan fármacos y de los que los eliminan(1).
      - El riñón es el principal órgano de excreción. El hígado contribuye a la depuración a través del metabolismo o la excreción en la bilis(1).
  - B. Situaciones clínicas que resultan en cambios en la vida media del fármaco:
    - Cuando un paciente tiene una anormalidad que altera la vida media de un fármaco, se requiere ajustar la dosis(1).
      - Pueden requerir una disminución en la dosis o intervalos de dosificación menos frecuentes.
- VIII. Diseño y optimización del esquema de dosificación.
  - La selección de un esquema depende de varios factores del paciente y del fármaco.
    - Lo que incluye la rapidez con la que tienen que obtenerse las concentraciones terapéuticas de un fármaco.
  - A. Esquemas de infusión continua:
    - 1. Concentración plasmática de un fármaco después de infusión IV continua:
      - a. Influencia de la velocidad de infusión sobre la concentración en estado estable:
        La concentración plasmática en estado estable (Css) es directamente proporcional a la velocidad de infusión.
      - b. Tiempo hasta alcanzar la concentración farmacológica en estado estable:
        La concentración de un fármaco aumenta desde cero al inicio de la infusión hasta su nivel final en estado estable, Css.
  - B. Esquemas de dosis fija/tiempo fijo:
    - 1. Inyecciones IV múltiples:
      - Cuando un fármaco se administra de forma repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática aumenta hasta que se alcanza un estado estable(1).
      - a. Efecto de la frecuencia de dosificación:
        La administración repetida a intervalos regulares, la concentración plasmática de un fármaco oscila alrededor de una media(1).
        Usando dosis más reducidas a intervalos más breves se reduce la amplitud de las fluctuaciones en la concentración del fármaco(1).
      - b. Ejemplo de consecución de un estado estable usando diferentes esquemas de dosificación:
        La curva B muestra la cantidad de fármaco en el cuerpo cuando se administra una unidad de un fármaco por vía IV
        Y se repite a un intervalo de dosificación que corresponde a la vida media del fármaco.
    - 2. Administraciones orales múltiples:
      - En contraste con la inyección IV, los medicamentos pueden absorberse lentamente.
        Y la concentración plasmática del fármaco se ve influida tanto por la velocidad de absorción como por la velocidad de eliminación(1).
  - C. Optimización de la dosis:
    - 1. Dosis de mantenimiento:
      - Se administran para mantener una Css dentro de la ventana terapéutica.
        Toma 4 a 5 vidas medias para que un fármaco alcance una Css.
    - 2. Dosis de carga:
      - Se administra una dosis de carga del fármaco para alcanzar la concentración plasmática deseada con rapidez(1).
        Seguida por una dosis de mantenimiento para mantener el estado estable.
      - Las desventajas incluyen aumento del riesgo de toxicidad y un mayor tiempo para que la concentración plasmática disminuya(1).
    - 3. Ajuste de la dosis:
      - La cantidad de un fármaco administrada para un trastorno determinado se basa en un paciente promedio.
      - El conocer los principios farmacocinéticos es útil para ajustar dosis que optimicen el tratamiento en un paciente determinado(1).
      - Para fármacos con un rango terapéutico determinado, se miden las:
        Concentraciones del fármaco y la dosificación y la frecuencia se ajustan para obtener las concentraciones deseadas(1).
I. Generalidades.
- La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el cuerpo.
- Los fármacos ejercen efectos, tanto benéficos como dañinos, al interactuar con macromoléculas receptoras, que están presentes sobre o dentro de la célula(1).
II. Transducción.
- A. El complejo fármaco-receptor:
  - Las células tienen muchos tipos diferentes de receptores, cada uno es específico para un agonista particular y produce una respuesta única.
- B. Estados de receptores :
  - Existen receptores en al menos dos estados, inactivo (R) y activo (R*), que están en equilibrio reversible entre sí, por lo general favoreciendo el estado inactivo(1).
  - Los agonistas, antagonistas y agonistas parciales son ejemplos de moléculas o ligandos que se unen al sitio de activación en el receptor y pueden afectar la fracción de R*(1).
- C. Principales familias de receptores:
  - Un receptor se define como cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco y produce una respuesta medible.
    - Las enzimas, los ácidos nucleicos y las proteínas estructurales pueden actuar como receptores para fármacos o agonistas endógenos(1).
    - 1. Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligando:
      - Este sitio regula la abertura del poro a través del cual los iones pueden fluir a través de las membranas celulares.
      - Dependiendo del ion que se conduce, estos receptores median diversas funciones, lo que incluye neurotransmisión y contracción muscular(1).
    - 2. Receptores transmembrana acoplados a proteína G:
      - La porción extracelular de este receptor contiene el sitio de unión a ligandos y la porción intracelular interactúa (cuando se activa) con una proteína G(1).
    - 3. Receptores ligados a enzimas:
      - Esta familia de receptores sufre cambios conformacionales cuando es activada por un ligando, lo que resulta en una mayor actividad enzimática intracelular(1).
      - Esta respuesta dura de minutos a horas.
    - 4. Receptores intracelulares:
      - Los objetivos primarios son los factores de transcripción en el núcleo de la célula que regulan la expresión génica(1).
      - El receptor es completamente intracelular, el ligando debe tener suficiente solubilidad lipídica para difundirse al interior de la célula para interactuar con el recepto(1).
- D. Características de la transducción de señal:
  - 1. Amplificación de señal:
    - Es la capacidad de amplificar la intensidad de señal y la duración mediante el efecto de cascada de señal(1).
  - 2. Desensibilización y regulación negativa de los receptores:
    - El receptor puede desensibilizarse debido a demasiada estimulación agonista, resultando en una respuesta disminuida(1).
      - Este fenómeno, conocido como taquifilaxia.
        Bibliografía 1. Whalen , Karen. Farmacología. Septima ed.: Blooksmedicos.org; 2019. Recuperado de: https://utneduec-my.sharepoint.com/:b:/r/personal/webaez_utn_edu_ec/Documents/TEXTOS%20FARMACOLOG%C3%8DA/TB1-2019%20LIR%20Farmacologia%207a%20Edicion%202019%20Whalen.pdf?csf=1&web=1&e=zCMmHF
III. Relaciones dosis-respuesta.
- A. Relación dosis graduada-respuesta:
  - Cuando aumenta la concentración de un fármaco, su efecto farmacológico también aumenta de forma gradual(1).
    - Hasta que todos los receptores están ocupados (el efecto máximo).
    - 1. Potencia:
      - Es una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto.
    - 2. Eficacia:
      - Es la magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un receptor.
      - La eficacia es una característica más útil en clínica que la potencia.
        Debido a que un fármaco que tiene mayor eficacia tiene un mayor beneficio terapéutico que uno que es más potente(1).
- B. Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores:
  - La relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor(1).
    - Aplica la ley de la Masa de acción a la cinética de la unión las moléculas del fármaco y del receptor(1).
- C. Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico:
  - La ley de Acción de masa puede aplicarse a la concentración del fármaco y a la respuesta asumiendo que se cumpla con las siguientes suposiciones:
    - 1) La magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.
    - 2) el Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores
    - 3) una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor.
IV. Actividad intrínseca.
- La actividad intrínseca de un fármaco determina todavía más la capacidad para activar de forma parcial o total los receptores(1).
  - A. Agonistas totales:
    - Es un fármaco que se une al receptor y produce una respuesta biológica máxima que simula la respuesta al ligando endógeno(1).
  - B. Agonistas parciales:
    - Tienen actividades intrínsecas mayores de cero pero menores de uno.
  - C. Agonistas inversos:
    - Los agonistas inversos tienen una actividad intrínseca menor de cero.
      - Revierten el estado de activación de los receptores y ejercen el efecto farmacológico opuesto de los agonistas(1).
  - D. Antagonista:
    - Los antagonistas se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen cero actividad intrínseca.
      - 1. Antagonistas competitivos:
        El antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una forma reversible, es competitivo.
        Un antagonista competitivo interfiere con un agonista que se une a su receptor y mantiene el receptor en su estado inactivo(1).
      - 2. Antagonistas irreversibles:
        Se unen de forma covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número de receptores disponibles al agonista(1).
      - 3. Antagonistas alostéricos:
        Se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista(1).
      - 4. Antagonismo funcional:
        Puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista(1).
        Este antagonismo funcional también se conoce como antagonismo fisiológico.
V. Relación dosis-respuesta cuantal.
- Se conocen como respuestas cuantales, debido a que, para cualquier individuo, ocurre ya sea el efecto deseado o no ocurre.
  - A. Índice terapéutico:
    - El IT es una medida de la seguridad del fármaco, debido a que un valor más grande indica un amplio margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas(1).
  - B. Utilidad clínica del índice terapéutico:
    - El índice terapéutico de un fármaco se determina usando estudios del fármaco y experiencia clínica acumulada(1).
      - En estos casos, el riesgo de experimentar efectos adversos no es tan grande como el riesgo de dejar la enfermedad sin tratar(1).
- Es aquella entre la dosis del fármaco y la proporción de una población de pacientes que responden a él(1).
INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR Y FARMACODINAMIA.