TOXICOCINÉTICA

TOXICOCINÉTICA

1. estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma.

2. Fatores que afetam a disposição de um toxicante

   • baixa taxa de absorção
   • distribuição de um toxicante pode ser tal que ele se concentre em um tecido que não é seu órgão-alvo
   • A biotransformação de um agente químico
     • É toda alteração que ocorre na estrutura química de uma substância no organismo
       • elimina o efeito farmacológico de um fármaco e reduz a toxicidade dos xenobióticos
     • Propriedades básicas das enzimas biotransformadoras de xenobióticos
       • realizada por um número limitado de enzimas com ampla especificidade de substratos.
         • síntese de hormônios esteroides: citocromo P450
           • converte os hormônios esteroides em metabólitos solúveis em água para serem excretados.
     • Biotransformação versus metabolismo
       • O termo metabolismo costuma ser empregado para descrever o destino total de um xenobiótico, o que inclui absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
     • Categorias de enzimas biotransformadoras de xenobióticos
       • Hidrolise
         • Adição de um grupo funcional (–OH, –NH2, –SH ou –COOH)
           • REAÇÕES DE FASE I
             • P450 e várias isoenzimas de várias partes do corpo inativam xenobióticos
               • CYP1A1 inativa hidrocarbonetos aromáticos policiclicos
               • O P450 pode ativar inúmeras substâncias para sua ação toxica
             • Álcool desidrogenase na oxidação de álcoois, aldeído desidrogenase na oxidação de aldeídos, Carbonil redutase na oxidação de cetonas
             • Indução e inibição do metabolismo
               • Indutores: fenobarbital, organoclorados, fenitoína , rifampicina , álcool, isoniazida
               • Inibidores: pilocarpina , tamoxifeno , verapamil , fluconazol , dissulfiram
         • enzimas: Estearase, Peptidase, Epoxido hidrolase
       • Redução
         • Azo e nitro redução Desalogenação redutiva
       • Oxidação
         • Álcool desidrogenase, Aldeído desidrogenase, Aldeído oxidase, Xantina oxidase, Monoamina oxidase, Diamina oxidase, Prostaglandina H sintase, Flavina monooxygenases, Citocromo P450
       • Conjugação
         • incluem glicuronidação, sulfonação, acetilação, metilação, conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos.
     • Fatores que alteram a biotransformação
       • polimorfismo genético; idade; fatores ambientais; espécie; gênero etc.

3. ABSORÇÃO

   • Passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea
   • Através das membranas biológicas
     • Transporte passivo
       • Difusão simples
         • Pequenas moléculas hidrofílicas atravessam membranas através dos poros aquosos, enquanto as moléculas hidrofóbicas se difundem através da porção lipídica das membranas.
         • A forma ionizada tem baixa lipossolubilidade, ao ao passo que a não ionizada tem alta.
           • • pH (meio)= pKa (subs)
               • 50% ionizada, 50% não ionizada
       • Filtração
         • Quando a água flui através de uma membrana porosa, qualquer soluto pequeno o bastante para passar através dos poros flui com ela.
     • Transporte especial
       • Transporte ativo
         • necessidade de gasto de energia
       • Transporte de xenobióticos
         • (1) ativos, transportadores de- pendentes de energia da grande superfamília conhecida como transportadores ATP-binding cassette (ABC); e (2) solute carriers (SLCs), que predominantemente atuam por meio de difusão facilitada
     • Transporte sem carreador: a favor do gradiente de concentração (maioria das vezes)
   • Vias:
     • Digestiva
       • Grande área para absorção
       • Sofre influência do pH ( pKa)
       • Absorção lenta > maior eficácia do tratamento de emergência
     • Respiratória
       • geralmente são gases, vapores de líquidos voláteis ou volatilizáveis e aerossóis.
       • A quantidade absorvida depende da solubilidade do tóxico no sangue , esta é medida pelo coeficiente de partição sangue/ar
     • Cutânea
       • fatores que podem aumentar a absorção
         • integridade comprometida
         • Umidade e solventes orgânicos
         • pequeno tamanho da partícula.
           • resultados: corrosão, mutação ou sensibilização
         • Regiões com muitos folículos pilosos
         • temperatura aumentada
     • Parenteral
       • introduz o toxicante diretamente na corrente sanguínea, eliminando o processo de absorção.

4. Distribuição

   • É o transporte da substância para tecidos:
   • Volume de distribuição
     • volume no qual a quantidade do fármaco precisaria ser uniformemente dissolvida para produzir a concentração sanguínea observada
       • alto: ampla captação pelos tecidos. Baixo: pouca distribuição, permanece no plasma
     • tipos de toxicantes
       • distribuição restrita
       • facilidade em atravessar barreiras da membrana
       • acumulam em partes específicas do organismo
         • ligação à proteínas
       • O local de depósito de um toxicante pode também ser seu local de ação tóxica principal, mas é mais comum que não seja.
   • Armazenamento de toxicantes em tecidos
     • Proteínas plasmáticas como compartimentos de armazenamento
       • lipoproteínas
       • globulinas
       • transferrina
       • albumina
       • processo reversível
       • À medida que o toxicante não ligado se difunde para fora dos capilares, a fração ligada dissocia- -se da proteína até que a fração livre atinja o equilíbrio entre o espaço vascular e o espaço extravascular.
         • Diversas reações tóxicas podem ocorrer se um toxicante é deslocado da proteína plasmática por um outro agente, aumentando sua fração livre no plasma.
           • Xenobióticos também podem competir para deslocar compostos endógenos que estão ligados a proteínas plasmáticas.
     • Fígado e rins
       • alta capacidade de ligação a diversas substâncias químicas.
     • tecido adiposo
       • Esse armazenamento reduz a concentração do toxicante no tecido-alvo; consequentemente, espera-se que sua toxicidade seja menos severa em um indivíduo obeso do que em um indivíduo magro.
     • ossos
       • fenômeno químico de superfície, com trocas ocorrendo entre os cristais de hidroxiapatita da superfície óssea e o fluido extracelular em contato com eles
   • fatores que influenciam
     • lipossolubilidade
     • Barreira hematoencefálica e plancetária barreiras-menos permeáveis
     • ligação à proteínas plasmáticas
     • fluxo sanguíneo
     • pH

5. Excreção

   • Excreção urinária
     • secreção tubular ativa
       • Pode haver competição por sítio de ligação, o que impede excreção da substãncia
     • filtração glomerular
       • pode permanecer no lúmen tubular e ser excretado com urina ou ser reabsorvido nas células tubulares do néfron de volta para a corrente sanguínea
     • Reabsorção tubular (ao longo do lúmem do túbulo)
   • Excreção fecal
     • Produtos não absorvidos
     • Excreção biliar
       • O fígado remove os agentes tóxicos do sangue após absorção do sistema digestório, e é o principal local de biotransformação
         • os metabólitos formados podem ser excretados diretamente na bile.
   • Excreção pelos pulmões
     • Substâncias gasosas, voláteis
       • Quanto maior a solubilidade no sangue, mais lenta a excreção
   • leite materno
     • Compostos muito lipofílicos são excretados contaminando a lactente (DDT, policloretos)

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