Inibidores de Síntese

Inibidores de Síntese

1. Aminoglicosídeos

   • A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo obtido a partir do fungo Streptomyces griseus em 1944. As principais drogas utilizadas atualmente em nosso meio, além da estreptomicina, são: gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paramomicina e espectinomicina.
   • Ligam-se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese protéica ou produzindo proteínas defeituosas. Para atuar, o aminoglicosídeo deve primeiramente ligar-se à superfície da célula bacteriana e posteriormente deve ser transportado através da parede por um processo dependente de energia oxidativa.
   • Existem três mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana aos aminoglicosídeos: alteração dos sítios de ligação no ribossomo; alteração na permeabilidade; modificação enzimática da droga. Os genes que conferem resistência podem estar associados a plasmídeos conjugativos e não conjugativos e em transposons, e parecem ser constitutivos, não sendo induzidos pela presença do antimicrobiano. O desenvolvimento da resistência durante o tratamento é raro.
   • Os principais usos dos aminoglicosídeos são: septicemias, infecções do trato urinário, endocardites, infecções respiratórias, infecções intra-abdominais, meningites em recém-nascidos, infecções oculares, osteomielites e infecções de articulações. têm grande atividade contra bacilos e cocos gram-negativos aeróbios, entre eles, Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus spp., Acinetobacter spp. e cepas de Pseudomonas aeruginosa. Apresentam também atividade contra bactérias gram-positivas, entre elas: Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis e Nocardia asteroides, além de serem ativas contra micobactérias

2. Tetraciclinas

   • Antimicrobianos primariamente bacteriostáticos, quando em concentrações terapêuticas. Apresentam amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários.
   • As tetraciclinas entram na célula por difusão, em um processo dependente de gasto de energia. Ligam-se, de maneira reversível, à porção 30S do ribossoma, bloqueando a ligação do RNA transportador, impedindo a síntese protéica.
   • O principal mecanismo de resistência microbiana é por diminuição da acumulação da droga no interior da célula. A resistência pode ser cromossômica ou, mais frequentemente, mediada por plasmídeos ou transposons.
   • A absorção oral das tetraciclinas é prejudicada pela ingesta concomitante de alimentos, antiácidos, leite e ferro. É encontrada em pequena quantidade em muitos fluidos orgânicos como: pulmões, fígado, rins, cérebro, escarro, LCR (10 a 26% do nível sérico), líquido sinovial, mucosa dos seios nasais e líquido biliar. Atravessam a barreira transplacentária e são excretadas no leite materno. Todas as tetraciclinas são eliminadas pela urina e fezes, sendo a via renal a mais importante.
   • Podem ser utilizadas no tratamento de infecções causadas por clamídias, riquétsias, cólera, brucelose e actinomicose. São alternativas no tratamento de infecções causadas por Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, H. ducreyi, Treponema pallidum e em pacientes com traqueobronquites e sinusites

3. Macrolídeos

   • São um grupo de antimicrobianos quimicamente constituídos por um anel macrocíclico de lactona, ao qual ligam-se um ou mais açúcares. Pertencem a este grupo azitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina, miocamicina, roxitromicina, etc. O espectro de ação é semelhante, diferindo apenas na potência contra alguns microrganismos.
   • Sua ação ocorre através da inibição da síntese protéica dependente de RNA, através da ligação em receptores localizados na porção 50S do ribossoma, particularmente na molécula 23S do RNA, impedindo as reações de transpeptidação e translocação.
   • A resistência pode surgir por: diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano, alteração no sítio receptor da porção 50S do ribossoma e inativação enzimática.
   • Azitromicina e a claritromicina A azitromicina e a claritromicina apresentam menos intolerância gástrica do que a eritromicina e têm uma meia-vida maior, permitindo que sejam utilizadas em dose única (azitromicina) ou duas vezes ao dia (claritromicina), ao contrário da eritromicina que necessita de quatro administrações diárias. Apresentam boa penetração tecidual e acumulam-se no interior de algumas células, principalmente macrófagos. Atingem concentrações adequadas em humor aquoso, ouvido médio, seios paranasais, mucosa nasal, amígdalas, tecido pulmonar, pleura, rins, fígado, vias biliares, pele e próstata. Por outro lado, não têm boa penetração em meninges, tecido ósseo e líquido sinovial. A azitromicina é eliminada primariamente por via hepática, somente pequena quantidade é encontrada na urina (75% é eliminada de forma inalterada). Não são conhecidos metabólitos ativos da azitromicina. A claritromicina é metabolizada no fígado por oxidação e hidrólise. Aproximadamente metade da
   • Os macrolídeos são utilizados como alternativa terapêutica em pacientes alérgicos à penicilina, nas seguintes condições: infecções do trato respiratório por estreptococos do grupo A, pneumonia por S. pneumoniae, prevenção de endocardite após procedimento odontológico, infecções superficiais de pele (Streptococcus pyogenes), profilaxia de febre reumática (faringite estreptocócica), e raramente, como alternativa para o tratamento da sífilis. São considerados primeira escolha no tratamento de pneumonias por bactérias atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.).

4. Quilononas

   • As primeiras quinolonas foram utilizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prática clínica. No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios. Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina. Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado.
   • Inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana. A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias. Também inibem, in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação antibacteriana.
   • A resistência ocorre, principalmente, por alteração na enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do antimicrobiano. Pode ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas). É possível a existência de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo).
   • São bem absorvidas pelo trato gastrintestinal superior. A biodisponibilidade é superior a 50% e o pico sérico é atingido em 1 a 3 horas após a administração. Os alimentos não reduzem substancialmente a absorção, mas retardam o pico da concentração sérica. A ligação protéica está normalmente entre 15 e 30%. O volume de distribuição geralmente é alto. As concentrações na próstata, fezes, bile, pulmão, neutrófilos e macrófagos excedem as concentrações séricas. Já as concentrações na saliva, ossos, e líquido cérebro espinhal são menores que as plasmáticas. As novas quinolonas como a levofloxacina, atingem altas concentrações séricas, concentração máxima de 4mg/L, após 500mg por via oral. A área sob a curva é elevada. Possui meia-vida de 7 a 8 horas, podendo ser administrada tanto por via endovenosa, como oral, uma única vez ao dia. A ligação protéica é de 20 a 30%, sendo a eliminação predominantemente renal, 80 a 90%.
   • A seguir serão descritas as principais indicações clínicas das quinolonas. A. Trato genito-urinário B. Trato gastrintestinal C. Trato respiratório D. Osteomielites E. Partes moles F. Ação contra micobactérias A. Trato genito-urinário O ácido nalidíxico é indicado, exclusivamente, para o tratamento de infecções baixas do trato urinário. Para infecções urinárias não complicadas, como cistites em mulheres jovens, causadas por germes altamente sensíveis, as quinolonas são altamente efetivas. As fluorquinolonas podem ser utilizadas em pielonefrites complicadas. Pela alta concentração que atingem na próstata e pela sua atividade contra os microrganismos mais freqüentemente causadores de prostatites, são uma excelente indicação para estas infecções. As quinolonas são ativas contra bactérias do trato genital como Chlamydea trachomatis e Mycoplasma hominis, que podem causar uretrite inespecífica. Por outro lado, não apresentam boa atividade contra o Treponema pallidum. No tratamento de doença