MECANISMO DE TOXICIDADE

MECANISMO DE TOXICIDADE

1. ETAPA 4 - REPARO OU FALHA NO REPARO

   • REPARO MOLECULAR
     • 1- reparo de proteínas: a oxidação de grupos tióis pode ser revertida por ação enzimática da tioredoxinas e glutaredoxinas e reciclados por redução com NADPH (proteínas danificadas podem ser refeitas com o auxílio de chaperonas, degradadas e eliminadas por proteólise nos lisossomos
       • 2- reparo de lipídeos: por redutores que são reciclados pelo NADPH
         • 3- reparo do DNA: nuclear é estável por causa da cromatina e por seus mecanismos de reparo. Já o mitocôndrial como não possui histonas e mecanismo de reparo eficiente, são mais propícios a danos.
           • 4- reparo direto: ligações covalentes revertidas por enzimas
             • 5- reparo por excisão: excisão de bases e nucleotídeos, para remoção de bases danificadas do DNA. o PARP liga- se ao DNA, torna-se ativo e cliva NAD+ e promove subsídios para o DNA se enrolar e possibilitar o acesso as enzimas de reparo
               • 6- reparo recombinacional (ou pós-replicação): toda replicação com a fita danificada = formando uma fita intacta e uma com lacuna. a intacta preenche a lacunada através de cruzamento das bases
   • REPARO RECIDUAL
     • 1- apoptose: supressão ativa de células danificadas- corpos apoptóticos sem a inflamação. evita neoplasias.
       • 2- proliferação: regeneração do tecido - caderinas (adesão de uma célula a outra) conexinas (conectam células internamente ) integrinas (ligam a célula á matriz extracelular)
         • 3-substituição, por mitose, de células perdidas: em volta da lesão as células vão sofrer mitose devido a liberação de mediadores inflamatórios e mudanças na expressão genica . (1) genes imediatos- prematuros: codificam fatores de transcrição. (2) genes tardios: produtos regulam o ciclo celular. Além disso, células irão migrar para o local da lesão.
           • 4- substituição da matriz extracelular: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de transformação do crescimento B (TGF-B) liberados pelas plaquetas e se acumulam. essas fatores sintetizam componentes da matriz extracelular
             • 5 reações adversas a lesão tecidual: inflamação, febres, produção alterada de proteínas nas fases agudas
   • QUANDO O REPARO FALHA
     • 1-falha em proteger contra lesões 2- quando o dano subrepuja os reparos 3- a lesão induzida pelo agente toxico afeta o próprio processo de reparo. 4- reparo contribui para a toxicidade (proliferação descontrolada = neoplasia e super produção de matriz extracelular = fibrose)
   • TOXICIDADE RESULTANTE DE FALHA NO REPARO
     • NECROSE TECIDUAL
       • 1- reparo ineficiente ou dano molecular lentamente revertido. 2-causada por certa dose do agente
     • FIBROSE
       • 1- deposição excessiva de MEC anormal que não foi interrompida. 2- TGF - B estimula sua própria transcrição
     • CARCINOGÊNESE
       • falha no reparo do DNA: mutação, o evento inicial da carcinogênese
         • 1- lesão no DNA sem reparo causam genes alterados expressam proteínas mutantes = tumores. 2 - mutação de proto-oncogenes: genes alterados codificam proteínas ativa que induz a divisão celular. 3- mutação de genes supressores de tumor: genes codificam proteínas que inibem a progressão do ciclo celular nas células. 4- Cooperação de proto-oncogenes e genes supressores de tumor na carcinogênese: o acumulo de dano genético na forma ativadora e inibidora é a principal força na transformação de células normais com atividade proliferativa controlada em células malignas com atividade proliferativa descontrolada.
           • falha da apoptose: promoção de mutação e crescimento clonal: células tumorais tem atividade apoptótica maior.
             • falha no encerramento da proliferação: promoção de mutação, expressão de proto-oncogenes e crescimento clonal