ANTIVIRALES

ANTIVIRALES

1. CARACTERISTICAS

   • Todos tienen estruct parecidas a nucleosidos o nucleotidos x lo que:
     • 1.-Inhiben algun proceso enzimatico metabolico que forma nucleotidos para alimentar enzimas virales
     • 2.-Inhiben las topoisomerasa virales o que multiplican el genoma viral
     • 3.-Se incorporan a la cadena de adn o arn viral generando errores en las copias de los genes virales
     • los virus tienen una importancia actuación a nivel intracel, lo que hace más dificil de detenerlos y también actúan fuertemente sobre la respuesta inmune celular
   • TIPOS DE VÍRUS
     • ADN bicatenario, ADN monocatenario, ARN bicatenario, ARN monocatenario positivo (coronavirus) ,ARN monocatenario negativo, ARN monocatenario retrotranscrito, ADN bicatenario retrotranscrito
   • REPLICACIÓN VIRAL
     • 1-Absorción 2-Entrada y desenvoltura 3-Síntesis de prteínas regulatorias temprana 4-Síntesis de DNA o RNA 5-Síntesis de proteínas estructurales 6-Ensamblaje 7-Liberación viral
   • CARACTERISTICAS

2. FAMILIA HERPESVIRIDAE

   • SUBFAMÍLIAS:
     • ALFAHERPESVIRIDAE
       • Herpes simplex 1, Herpes simplex 2, Varicella- zoster
         • Herpes simplex 1 tiene predilección oral
         • Herpes simplex 2 tiene predilección genital
         • la varicella es la primoinfección (catapora) y la herpes zoster es cuando hay una reactivación y es la que posee vacuna
           • El herpes zóster es causado por el virus varicela-zóster, el mismo virus que causa la varicela. Después de haber tenido varicela, el virus permanece inactivo en el tejido nervioso cerca de la médula espinal y el cerebro. Años más tarde, el virus puede reactivarse como herpes zóster.
             • La varicela cursa con fiebre y las erupciones se presentan en todo el cuerpo mientras que en el caso del herpes zóster no hay fiebre y las lesiones cutáneas no son generalizadas sino que se localizan a lo largo del nervio al que afectan además de dar lugar a un dolor intenso
     • BETAHERPESVIRIDAE
       • Citomegalovirus, Herpes humano 6, Herpes humano 7
         • CITOMEGALOVIRUS
           • CITOMEGALOVIRUS
             • El virus en personas sana no causa problemas pero permanece por toda la vida
               • Pero la infección con el virus puede ser seria en los bebés y las personas con un sistema inmunitario debilitado
                 • no es sensible al aciclovir porque carece de la fosforilasa viral que genera el fosfato de aciclovir . El ganciclovir no requiere esa reaccion por lo que se utiliza en: Las encefalitis en pediatria (pero en el diag de la encefalitis no se puede diferenciar la causa herpetica de la de Citomegalovirus) por lo cual directamente ganciclovir iv
             • GANCICLOVIR
               • DOSIS
                 • • OBS: Se puede usar tbm la VALGANCICLOVIR Y CIDOFOVIR
                     • VALGANCICLOVIR: Ester monovalil que funciona como prodroga de ganciclovir Inducción y mantenimiento para renitinitis CMV
                     • CIDOFOVIR Análogo nucleótido de citosina T1/2: 2.6 hora, metabolito incrementa BD intracel 17-65 horas
     • GAMMAHERPESVIRIDAE
       • Epstein-Barr, Herpes humano 8
   • CARACTERISTICAS
     • ADN bicatenario, cápside icosaédrica, envuelto, infecciones persistentes
       • el virus se incorpora a las cél del Sist nervioso y va atraves del axón hacia el ganglio sensitivo nervioso y queda latente en el cuerpo neuronal y cada vez que hay una ↓ de la inmunidad el virus va a volver hacia las terminaciones nerviosas y generar el ciclo viral a nivel de la piel.
         • Generalmente el virus del herpes labial se encuentra en forma latente en el ganglio del trigémino
   • ANTIVIRALES DIRIGIDOS A VIRUS ADN
     • inhiben la ADN polimerasa viral, se activa x fosforilación timidilato quinasa especifica del HVS
       • Se fosforilan (3x) in vivo hasta la forma activa trifosfato por accion de guanosin quinasa
         • es selectiva de la ADNv polimerasa , y solo inhibe la eucariota a dosis altas
           • ACICLOVIR
           • ACICLOVIR
             • Es el sustrato de una primer timidinquinasa viral que va a formar el monofosfato de aciclovir, post utilizan las quinasas citoplasmáticas p/ formar la forma activa del aciclovir que es el trifosfato de aciclovir
               • esta timidinquinasa es propia del virus y es necesaria para activar el monofosfato de aciclovir
                 • obs: el aciclovir no actúa sobre todas las fam del herpesviridae porque las fam Beta y gammaviridae carecen de la timidinquinasa
                   • entonces el aciclovir actua solo sobre la fam alfaviridae,
             • Su acción antivírica se manifiesta únicamente en virus en fase de replicación. Esta acción selectiva se debe al hecho de que, en su primera fosforilación a aciclovir monofosfato, interviene una enzima propia del virus, la timidindnasa
               • Las posteriores fosforilaciones hasta alcanzar la forma activa del fármaco, acidovir trifosfato, se llevan a cabo mediante enzimas celulares.
                 • El aciclovir trifosfato es capaz de inhibir la replicación vírica por tres vías:
                   • a) inhibiendo selectivamente la ADN polimerasa vírica
                   • b) mediante la competencia del aciclovir trifosfato con la guanosina trifosfato por incorporarse al ADN vírico
                   • c) actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN vírico
             • resistencia al aciclovir puede aparecer por diferentes vías:
               • a) más común es la aparición de una mutación que genere una cepa deficiente en timidindnasa; b) una mutación que genere una timidindnasa que no reconozca al aciclovir como sustrato, y c) aparidón de una mutación que altere la sensibilidad de ADN polimerasa vírica al aciclovir trifosfato. En caso de resistencia al adclovir, se ha recomendado el uso de foscarnet.
             • ABSORCIÓN
               • oral es lenta y variable, con una biodisponibilidad del 15-30%, alcanzando la [C] max , a las 1,5-2,5 h de la dosis
                 • En las infecciones por VHS, el tratamiento oral está indicado en casos de herpes labial (si se inicia de forma temprana), especialmente si las recaídas son frecuentes; en el herpes genital, tanto en el primer episodio como en recurrencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas
                   • Del herpes zoster en inmunocompetentes se usa via oral (cuando la infecc <48-72hr)y en inmunosuprimidos se usa via intravenosa
               • Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones hasta 10 veces superiores,
               • La forma tópica tiene escaso valor en el herpes labial y el herpes genital, por lo que no se recomienda como tratamiento sistemático en estos casos, pero la preparación oftálmica puede estar indicada en la queratoconjuntiviüs herpética
             • METABOLISMO
               • Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a metabolitos inactivos. El 60-80% del fármaco se excreta por la orina (filtrado glomerular y secreción tubular) de forma inalterada, y solo el 2% por las heces
             • DOSIS
               • ACICLOVIR 800 mgr:
                 • b) en supresión de herpes genital: un comprimido una vez al día. Discontinuar la terapia a intervalos de 6 a 12 meses para evaluar cualquier cambio en el curso natural de la enfermedad
                 • Herpes Zoster oftálmico: 1 comprimido 5 veces al día durante 7 días.
                 • a) en herpes zoster: un comprimido 5 veces al día por 7 días (Uno cada 4 horas, omitiendo la dosis noctura
               • ACICLOVIR 200 mgr:
                 • en herpes genital: 5 comprimidos al día (1 cada 4 horas omitiendo la dosis nocturna) por 5 días
                   • en herpes labial 1 comprimido 5 veces al día por 5 días.
   • MANIFESTACIONES CLÍNICAS
     • • Conjutivitis herpetica (incluso que puede dar lugar a una queratitis(afectar a la córnea), afectación del dermatoma , ulceras herpeticas..

3. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL

   • virus de cadena simple de ARN en sentido negativo de la familia de los paramixovirus
     • causa síntomas leves parecidos al resfriado. Pero puede provocar infecciones pulmonares graves, bronqueolitis en el neonato
   • se da una inmunización pasiva = Ac
   • PALIVIZUMAB
     • es un anticuerpo monoclonal producido por tecnología de ADN recombinante utilizado para la prevención de la infección del virus sincitial respiratorio (VSR) en bebés de alto riesgo por prematuridad, enfermedad cardíaca congénita clínicamente significativa o displasia broncopulmonar.
       • Es un anticuerpo monoclonal IgG^ humanizado, con actividad inhibidora de la fiisión y potente neutralizante frente al subtipo A y cepas B del VRS
         • Fue desarrollado para prevenir las infecciones por VRS, que es el responsable de graves complicaciones en recién nacidos de alto riesgo (pretérmino con 35 semanas o menos de gestación y con menos de 6 meses de vida, o nacidos con bajo peso menores de 24 meses) o niños con cardiopatías congénitas.
     • DOSIS
       • 15 mg/kg de peso, administrada una vez al mes durante los períodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS.
         • 1° dosis de Palivizumab: lo más tempranamente posible a partir de la última semana de abril.
         • 2° dosis de Palivizumab: al mes de la 1° dosis (mes de junio).
         • 3° dosis de Palivizumab: al mes de la 2° dosis (mes de julio).
         • 4° dosis de Palivizumab: al mes de la 3° dosis (mes de agosto).
         • Tratamiento de alto costo de eleccion en prematuros y en cardiopatias congenitas

4. VIRUS INFLUENZA

   • virus de ARN monocatenario y tiene una cápside c/moléc de adherencia p/ la cél huésped= neuraminidasa y hematoglutinina
     • hematoglutinina= prot de la cápside que reconoce un receptor que tiene las cél epiteliales del tracto resp y asi poder ingresar en la cél e infectar, tiene ese nombre pq aglutina eritrocitos
     • neuraminidasa=prot de la cápside , es donde actua el antiviral
     • • DOSIS=
         • Adultos y niños mayores de 12 años: 200 mg, 1 vez al día o 100 mg cada 12 horas
           • tratam + rápidamente posible, preferentemente dentro de las 24-48 horas de la aparición de los primeros síntomas y continuar por 24-48 horas después de la desaparición de los mismos.
     • AMANTADINA
       • Inhibe la liberación del material genetico del virus
         • La amantadina inhibe la cubierta viral, después que el virus penetra a la célula, inhibe también el comienzo de la transcripción
       • se usa p/ el VIRUS INFLUENZA A
         • La amantidina y la rimantadina pueden también acortar la duración y disminuir la severidad de la enfermedad suministradas dentro de las 48 horas
           • pueden causar efectos secundarios como alteraciones en el sistema nervioso central y desajustes gastrointestinales
             • las dosis de ambos medicamentos deben ser bajas para las personas mayores y todos aquellos que padezcan insuficiencia hepática
   • • inhibe la neuraminidasa que es esencial p/ la liberación del virus y diseminación
       • actúa mediante la inhibición competitiva reversible del lugar activo de la neuraminidasa, bloqueando la interacción del virus de la influenza c/ la MP
         • es un potente y selectivo inhibidor competitivo de la neuraminidasa de los virus gripales humanos A (tanto N1 como N2) y B, así como de subtipos de virus de influenza aviar
           • via de adm oral tiene mejor biodisponibilidad
         • El zanamivir y el oseltamivir, inhibidores de neuraminidasa, inhiben de manera específica la liberación del virus hijo
           • La interacción del carboxilato de oseltamivir con la neuraminidasa hace que se produzca un cambio conformacional dentro del sitio activo de la enzima e inhibe su actividad. La inhibición de la actividad de la neuraminidasa origina agregación viral en la superficie celular y una menor propagación del virus dentro de las vías respiratorias.
   • OSELTAMIVIR
     • DOSIS=
       • 75mg 2x al dia x 5 dias
     • + efectivo que la amantadina
     • ZANAMIVIR
       • inhibidores de la neuramidasa, resultan más promisorios para combatir la Influenza
         • Porque acortan la duración de la enfermedad de uno a tres días y reducen las complicaciones por Neumonía o Bronquitis
           • Incluso, contribuyen a prevenir el desarrollo de la Influenza.
             • es administrado como un aerosol nasal o inhalante y bloquea la capacidad de los virus para escapar de las células que ya han infectado, de esta forma previenen la infección a partir de la propagación

5. VIRUS DE LA HEPATITIS

   • B
     • genero Orthohepadnaviridae, familia hepadnaviridae
       • material genético de ADN, encapsulado x una cápside
         • el cual está a su vez cubierta por una envoltura viral rodeado por lípidos y proteínas incrustadas en su superficie. La proteína viral de superficie (HBsAg)
           • la presencia del Ag E indica que el virus se encuentra en replicación
             • la hepatitis B puede evolucionar a cronicicidad y causar cirrosis e incluso favorecer a la aparición de carcinomas hepatocel
               • hepatitis crónica B el objetivo del tratamiento es erradicar la infección viral para evitar su progresión a cirrosis, controlar que ésta no se descompense o que aparezca un hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelularhepatitis crónica B el objetivo del tratamiento es erradicar la infección viral para evitar su progresión a cirrosis, controlar que ésta no se descompense o que aparezca un hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular
                 • eliminando el HBsAg y apareciendo el anti-HBs pero eso solo se consigue en 10% de los pact, entonces lo más realista seria lograr la supresión de la replicación viral lo más intensa y sostenida posible, idealmente por debajo del límite más bajo de detección. Eso se mide x PCR
     • el tratamiento se basa en 3 cosas:
       • carga viral y anatomia patologica del paciente
       • tipo de antígenos y anticuerpos presentes en el paciente
       • nivel de la hepatitis crónica por las transaminasas
     • INTERFERON
       • tratamiento inyectable
       • ENTECAVIR
         • TENOVIR
           • TELMIBUDINA
             • antiviral análogo nucleósido sintético de la timidina que actúa contra la enzima ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) en sujetos con hepatitis B crónica, con enfermedad hepática compensada, signos de replicación viral y niveles séricos persistentemente elevados
               • inhibe la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB al competir con el sustrato natural timidina 5'-trifosfato y su incorporación en el ADN vírico causa la finalización de la cadena de ADN generando en definitiva la inhibición de la replicación del VHB
         • Tratamiento oral
         • es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Se evita que el virus de la hepatitis B se multipliquen y reduce la cantidad de virus en el cuerpo.
       • Interferon alfa Recombinante Humano (IFN-a-rh).
         • se une a receptoes de membrana, activa la tirosinkinasa 2 que fosforila 3 proteína que luego se unen a una cuarta proteína formando un complejo tetramolecular, llamado factor transcripcional que migra al núcleo donde se une al ADN e induce la síntesis de proteínas algunas con efecto antiviral
           • interferón alfa-2a y el interferón alfa-2b, ambos con propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas.
             • dosis:
               • administra de forma subcutánea con dosis de 5 millones de unidades (MU)/día ó 10MU tres veces por semana.
                 • La duración media de tratamiento con interferón es de 16 semanas, pudiendo ser de más tiempo en los pacientes que al finalizarlo, sigan presentando una ligera replicación viral
             • Interferon alfa 2 a se usa en hepatitis Interferon beta se usa en esclerosis multipe
   • C
     • Ciclo viral independiente al núcleo, tiene envoltura, cadena de ARN +, Familia flaviviridae, se replica en los hepatocitos
       • a diferencia de la hepatitis B, en la C 85% +- evoluciona a la forma crónica y Aproximadamente un 15-45% de las personas infectadas elimina el virus espontáneamente en un plazo de seis meses, sin necesidad de tratamiento alguno.
         • el tratamiento es voltado al virus no al hueped (basada en los genotipos del virus) genotipo 2,3,5 y 6 de fácil erradicación genotipo 1 y 4 de difícil erradicación
           • RIBAVIRINA
             • Se utiliza entre 800 y 1200 mgr dia (cada comprimido es de 200 mgr)
               • inhibe la síntesis de guanosín monofosfato, reduciendo sus niveles intracelulares.
             • INH DE LA PROTEASA ASOCIADO A INF+RVB
               • TELAPREVIR
               • BOCEPREVIR
           • Las del genotipo 1 y 4 son las más resistentes, por lo que necesitan más drogas

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