Señalizaciòn Celular

Señalizaciòn Celular

1. Defiiciòn

   • Varios millones de años después surgieron los organismos pluricelulares, que contienen distintos tipos celulares originados a partir de divisiones sucesivas de una única célula.
   • Para conseguir esta organización tuvieron que aparecer sistemas que mantuvieran unidas a las células y, por supuesto, sistemas que permitieran una comunicación entre las diferentes células, para que éstas trabajaran de manera coordinada consiguiendo un funcionamiento correcto de todo el organismo.
     • Estos mecanismos se basan en proteínas de la membrana plasmática, conocidas como receptores
     • Una vez que se produce esta unión, el receptor va a influir en la actividad de distintas proteínas intracelulares desencadenando la respuesta celular. Este proceso se conoce como transducción de la señal.
       • Cada tipo celular está especializado en una función, por lo que posee respuestas celulares específicas, como:
         • Secreción de anticuerpos por los linfocitos B
           • Secreción de hormonas por distintas glándulas
             • Absorción de nutrientes por las células epiteliales que recubren la pared del intestino
           • Contracción muscular
             • Transmisión del impulso nervioso a través de las neuronas,
               • Tipos de respuestas generales en cualquier tipo celular
                 • Proliferación:
                   • Diferenciación:
                     • Supervivencia:
                       • Así, los factores de crecimiento regulan tanto la supervivencia como la proliferación celular, representando un complicado mecanismo por el cual el organismo controla el número y tipo de células que lo forman.
                     • Cada tipo celular presenta unas estructuras y una morfología características y especializadas en una función concreta.
                       • Este proceso se conoce como diferenciación, e implica la síntesis de proteínas que van a constituir las diferentes estructuras celulares, como puede ser el axón de una neurona, las fibras contráctiles en un célula muscular o los distintos transportadores de membrana que presenta una célula del epitelio intestinal.
                   • Los factores de crecimiento son señales extracelulares que disparan la progresión del ciclo celular, es decir, duplicación del DNA y entrada en mitosis.
                 • Apoptosis:
                   • A diferencia de la necrosis, en la que la célula muere de forma accidental liberando su contenido celular al exterior, el cual puede provocar ciertas lesiones y disparar la respuesta inflamatoria, la apoptosis es una muerte programada y limpia:
                     • La apoptosis es otro mecanismo imprescindible para controlar el número celular y juega un papel crucial durante el desarrollo del organismo.
   • CONCEPTOS BÁSICOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
     • Todos los mecanismos de señalización comparten un esquema general de funcionamiento:
       • Célula emisora
         • Célula diana
           • Receptor
             • Se unirá específicamente a su receptor de membrana iniciando una respuesta celular concreta
           • Esta señal o ligando puede recorrer una distancia más o menos larga hasta que encuentra una célula receptora
         • Secreta una señal química al exterior celular
       • Transducción de señales.
         • El mecanismo por el cual el receptor transforma una señal extracelular en una nueva señal intracelular se conoce como transducción de señales.
           • Las señales se pueden clasificar en función de la distancia recorrida
             • En función de la distancia entre la célula emisora y la célula receptora se puede clasificar la señalización como:
               • Endocrina:
                 • Paracrina:
                   • Neuronal:
                     • Tanto en la señalización endocrina como paracrina el tiempo que tardan las señales en llegar a la célula diana puede ser demasiado largo.
                     • Este proceso lo llevan a cabo las neuronas, capaces de emitir largas prolongaciones de su membrana plasmática (dendritas y axón) y ponerse en contacto con otras células mediante la sinapsis neuronal.
                   • En este caso la célula emisora y las células receptoras se encuentran próximas
                     • En la mayoría de los casos la célula emisora también presenta receptores en su membrana que reconocen a la molécula secretada; en este caso la señalización es autocrina y la célula responde a las señales que ella misma envía.
                       • Comunicación (paracrina y autocrina)
                         • juega un papel importante durante el desarrollo embrionario, consiguiendo que células idénticas y próximas en el espacio tomen las mismas decisiones y lo hagan de manera coordinada.
                 • La célula emisora es una célula secretora capaz de sintetizar hormonas y liberarlas al torrente sanguíneo desde donde se distribuirán por todo el organismo.
                   • Un ejemplo de señalización endocrina lo encontramos en las células (3 del páncreas, que responden a concentraciones elevadas de glucosa en sangre, producida tras la ingesta de alimentos.
               • Dependiente de contacto:
                 • En este caso la molécula señal está de alguna manera anclada a la membrana de la célula emisora
                 • El mensaje que llega a las células contiguas puede ser el de diferenciarse en otro tipo celular distinto al de la célula emisora; de esta manera se consigue la diversidad celular que suele encontrarse dentro de un mismo tejido.
     • SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
       • La transducción de la señal o transformación de una señal extracelular en una señal intracelular, se consigue mediante cambios conformacionales del receptor inducidos por la unión con su agonista específico.
         • Los receptores son proteínas de membrana que se encargan de transmitir la señal al interior celular
           • Los receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática. Su dominio extracelular está especializado en unirse a una molécula con gran afinidad y de manera específica.
             • Ligeras diferencias estructurales en los ligandos que se unen al receptor pueden desencadenar efectos opuestos:
               • Agonistas
                 • Antagonistas
                   • Los que lo bloquean impidiendo responder a otras señales
                     • Tipos básicos de receptores
                       • Receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas (GPCRs).
                         • Receptores con actividad enzimática
                           • La familia de receptores de este tipo más numerosa es la de los receptores con actividad tirosina quinasa.
                             • Estas proteínas sólo presentan un dominio transmembrana que es incapaz de transmitir cambios conformacionales desde el exterior hacia el interior tal y como lo hacen los receptores acoplados a proteínas G.
                           • También pueden reclutarse hacia el receptor a proteínas activadoras de GTPasas monoméricas.
                         • Todos los receptores de esta familia presentan una estructura común con siete dominios atravesando la membrana, un dominio extracelular N-terminal y un dominio intracelular C-terminal.
                           • Las proteínas G están constituidas por tres subunidades (a, (3 y y) que forman un trímero asociado a la cara citosólica de la membrana, mediante la unión covalente de ácidos grasos.
                         • Existen cientos de receptores acoplados a proteínas G que participan en procesos tan diversos como la percepción sensitiva (vista, gusto y olfato), la liberación de ácidos gástricos en la digestión o el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
                       • Receptores asociados con canales iónicos.
                         • También conocidos como canales iónicos regulados por unión a ligando. En este caso el mecanismo de transmisión de la señal es más sencillo, la unión del ligando provoca la apertura del canal y el consiguiente movimiento de iones
                         • Tras la llegada de determinadas señales se abren los canales de Ca"+ del reticulo endoplásmico provocando un rápido incremento en la concentración de Ca2+ citosólica, este Ca2+ se va a unir a diversas enzimas regulando su actividad y desencadenando distintas respuestas celulares.
                           • Segundos mensajeros y proteínas efectoras llevan a cabo las órdenes de la señal
                             • Las proteínas implicadas en señalización celular se conocen como interruptores moleculares ya que pueden encontrarse en un estado activo (ON) o inactivo (OFF). El paso de un estado a otro depende de la unión de la proteína con pequeñas moléculas, como segundos mensajeros (AMPc, Ca2+, ¡nositol-trifosfato) o de la unión del agonista al receptor. Otras veces la activación de las proteínas se regula por modificaciones covalentes reversibles.
                               • tipos celulares las siguientes enzimas efectoras:
                                 • Quinasas:
                                   • Las proteínas de señalización que mejor se conocen son las que presentan actividad quinasa. La fosforilación fue uno de las primeras modificaciones postraduccionales de proteínas en identificarse y esto provocó que la mayoría de científicos del campo de la biología molecular centraran su atención en el estudio de las quinasas, que son las proteínas que llevan a cabo dichas fosforilaciones.
                                     • Proteínas con actividad GTPasa:
                                       • Se han identificado dos tipos de GTPasas, las proteínas G heterotrimericas y las proteínas G monoméricas, ambas ancladas a la membrana por la unión con ácidos grasos.
                                       • La activación de estas proteínas en respuesta a distintos receptores provoca la activación de otras que conjuntamente llevarán a cabo la reorganización del citoesqueleto, necesaria para el movimiento celular.
                                       • Fosfoinositol-3-quinasas (PI3K):
                                         • Estas quinasas actúan sobre el fosfolípido de membrana PIP2 fosforilando el carbono 3 del inositol, con lo que se genera PIP3, ahora muchas proteínas de señalización que presentan un dominio especifico de unión a PIP3 (dominio de homología con pleckstrina PH) quedarán enganchadas a la membrana y serán activadas.
                                         • Quinasas que responden a factores de crecimiento (MAPK):
                                           • Esta es una familia de quinasa capaces de fosforilar serinas y treoninas.
                                           • Ellas mismas tienen que ser fosforiladas en estos residuos para ser activadas y algunas son capaces de autofosforilarse.
                                           • Vía JAK/STAT:
                                             • Las proteínas JAK son quinasas que fosforilan residuos de tirosina y se encuentran permanentemente unidas a los receptores de citoquinas (moléculas señalizadoras que participan en la respuesta inmune).
                                             • Calmodulina:
                                               • es una proteína ampliamente distribuida y muy conservada. Se puede encontrar tanto en células animales como vegetales y su función es la de actuar como un receptor intracelular de Ca2+.
                                               • Esta proteína no tiene actividad enzimática pero es capaz de unirse al Ca"' lo que dispara un cambio conformacional.
                                   • Fosfatasas:
                                     • cortan los enlaces que mantienen unido el fosfato a distintas proteínas, con lo que revierten los efectos de las quinasas.
                                     • Fosfolipasas:
                                       • Son enzimas que se encuentran insertadas en la membrana y cortan enlaces dentro de las moléculas de fosfolípidos. Existen varias familias, pero la única implicada en señalización celular es la fosfolipasa C (PLC).
                                       • Adenilato ciclasa:
                                         • Son proteínas de membrana que catalizan la formación de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP.
                                         • Su activación es inducida por algunas proteínas Ga aunque también puede estar influida por otros factores como el Ca2+ o los dímeros Py. El AMPc es también un segundo mensajero que se moverá libremente por el citosol activando a su principal diana la quinasa de la familia PKA.
                                         • Fosfodiesterasas:
                                           • son enzimas que se encuentran activadas constitutivamente y se encargan de transformar nucleótidos cíclicos (AMPc o GMPc) en su correspondiente nucleótido monofosfato (AMP o GMP).
                 • Los ligandos que al unirse activan al receptor
       • RUTAS DE SEÑALIZACIÓN
         • Las enzimas que se encuentran en el comienzo de la ruta suelen ser comunes a distintos tipos celulares y son las que se denominan enzimas efectoras, mientras que las enzimas que se encuentran al final de la ruta pueden ser muy diferentes según el tipo celular y se conocen como enzimas diana.
         • Por supuesto en una ruta de señalización cada enzima es diana de la enzima anterior y efectora sobre la siguiente; por lo tanto, esta clasificación puede ser algo confusa.
           • Rutas de señalización iniciadas por receptores acoplados a proteínas G
             • Estos receptores están implicados en prácticamente cualquier proceso fisiológico por lo que la diversidad de ligandos que reconocen es enorme.
             • Se han identificado moléculas de naturaleza lipídica, péptidos donde se incluyen algunos neurotransmisores, hormonas, iones, etc.

2. INTEGRACIÓN DE SEÑALES

   • Entendemos como integración de señales la influencia que van a tener unas vías sobre otras. La potencia y tiempo de activación de una vía de señalización depende de distintas variables
     • Los factores que van a determinar la respuesta celular son:
       • Presencia del receptor en la membrana
         • Concentración de la molécula señal.
           • Tipo celular.
             • Cada tipo celular presenta un conjunto específico de proteínas efectoras y proteínas diana. De esta forma se consigue que un mismo par señal/ receptor dispare distintas rutas de señalización en cada tipo celular.
           • Cada receptor puede tener una afinidad distinta por la molécula señal, de tal forma que a bajas concentraciones de señal sólo se activarán los receptores con alta afinidad.
           • También un único tipo de receptor puede responder de manera distinta ante distintas concentraciones de ligando, ya que la respuesta depende en gran medida del número de receptores activados.
         • Una señal puede tener distintos efectos en una célula dependiendo del número de receptores específicos que dicha célula presente en la membrana.
       • Entrecruzamiento de señales.
         • Algunos receptores inician rutas que llevan a la activación de las quinasas mientras que otros inician rutas de inhibición. Puesto que la célula recibe cientos de señales a la vez, el grado de activación de las MAPK, como de otras enzimas efectoras, será el resultado de la integración de las distintas vías que se inician con cada señal
         • La posibilidad de trabajar con células aisladas permite reducir el número de variables y así, poco a poco se van desentrañando las rutas intracelulares que se activan por distintos ligandos. Pero este modelo experimental, aunque ha permitido obtener mucha información, está muy alejado de la situación real que vive una célula dentro del organismo.