Señalización y comunicación celular

Señalización y comunicación celular

1. Tipos de comunicación celular.

   • Parácrina
     • Es la comunicación mediante la liberación de mensajeros químicos (ligandos que pueden difundirse a través del espacio entre las células). Este tipo de señalización las células se comunican a corta distancia
     • Permite a las células coordinar sus actividades de manera local con sus vecinas. Aunque se usan en muchos contextos y tejidos, las señales paracrinas son especialmente importantes durante el desarrollo, cuando permiten que un un grupo de células le diga a un conjunto vecino qué identidad celular debe adoptar.
   • Autócrina
     • Es la comunicación que surge cuando una célula se manda señales a sí misma, al liberar un ligando que se une a un receptor en su propia superficie (o, según del tipo de señal, a receptores dentro de la célula).
     • Es importante durante el desarrollo, ya que ayuda a que las células tomen y refuercen su identidad correcta. Desde un punto de vista médico, la señalización autocrina es importante en el cáncer y se piensa que tiene una función esencial en la metástasis
   • Endocrina
     • Las señales son producidas por células especializadas y liberadas en el torrente sanguíneo, que las lleva hasta sus células diana en partes distantes del cuerpo. Las señales que se producen en una parte del cuerpo y viajan por medio de la circulación hasta alcanzar objetivos lejanos se llaman hormonas.
     • En los humanos, las glándulas endocrinas que liberan hormonas incluyen a la tiroides, el hipotálamo y la pituitaria, así como las gónadas (testículos y ovarios) y el páncreas. Cada glándula endocrina libera uno o más tipos de hormonas, muchos de los cuales son reguladores maestros del desarrollo y la fisiología.

2. Generalidades de la señalización celular.

   • Transducción de señales
     • Hace referencia a los mecanismos mediante los cuales las señales transmitidas entre células, a través de eurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas, se transforman en señales bioquímicas en el interior celular.
     • Las señales pasan de una molécula a otra en el interior de la célula, lo que produce una respuesta celular específica, como multiplicación o destrucción celular. La transducción de la señal es importante para el crecimiento y funcionamiento celular normal.
     • Ejemplo con la insulina
   • Conceptos de ligando y receptor
     • Ligando
       • Son producidos por células señalizadoras e interactúan con los receptores al interior o exterior de las células diana, hay de muchos tipos diferentes. Algunos son proteínas, otros son moléculas hidrofóbicas como los esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas pequeñas como el óxido nítrico.
       • Hay muchos tipo de ligando, pero a grandes rasgos tenemos dos: los que entran libremente a la célula (hidrófobos como estradiol, testosterona y NO) y los que ingresan o se unen al exterior de la célula (hidrofílicos como encefalina y glicina).
     • Receptor
       • Como su nombre lo indica, es el que recibe a los ligandos para comenzar una vía de señalización. Hay muchos tipos.
       • Pueden dividirse en dos categorías principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.
   • Segundos mensajeros
     • Son moléculas no proteicas que pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer mensajero") a su receptor.
     • Entre los segundos mensajeros se incluyen los iones Ca2+, el AMP cíclico (AMPc), un derivado del ATP; y el inositol fosfato, que está compuesto de fosfolípidos.

3. Receptores asociados a proteínas G triméricas.

   • Estructura de las proteínas G triméricas
     • La proteína Gi está compuesta por 3 cadenas correspondientes a las subunidades que conforman la proteína.
       • • Cadena α (en color verde) Es un polipéptido de 353 residuos aminoacídicos. En la estructura secundaria abundan las estructuras helicoidales, tanto hélices α como 310, sobre las hebras β. Los residuos restantes corresponden a estructura secundaria no definida.
       • • Cadena β (en color amarillo) Es un polipéptido de 340 residuos aminoacídicos. Al contrario que la cadena α, en la estructura secundaria predominan las hebras β sobre las hélices α.
       • • Cadena γ (en color naranja) Es un polipéptido de 71 residuos aminoacídicos. La estructura secundaria está compuesta únicamente por estructuras helicoidales: hélices α y 310.
   • Papel del GTP en la activación de las proteínas G
     • Es la moneda energética de esta familia de proteínas, ayuda a que se efectúen cambios en su morfología (separaciones y uniones), interacciones, etc.
   • Proteína G estimulante e inhibitoria
     • Estimulante
       • Son las proteínas que actúan por la vía de AMPc, tienen como nombre Gsa, activan la enzima adenilato ciclasa.
     • Inhibitoria
       • Son llamadas también como proteínas Gia, inhiben la adenilato ciclasa y actúan principalmente mediante regulación de los canales iónicos.

4. Adenilato ciclasa, AMPc y proteína cinasa A (PKA).

   • PKA
     • Es una holoenzima formada por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. A bajas concentraciones de cAMP, la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. A altas concentraciones de cAMP, éste se une a las subunidades reguladoras
     • Es parte de una familia de enzimas cuya actividad depende de la concentración de cAMP (adenosín monofosfato cíclico). Por eso, la PKA es también conocida como proteína quinasa dependiente del cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos.
   • AMPc
     • Monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o AMPc), una pequeña molécula derivada del ATP. En respuesta a las señales, una enzima llamada adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc al quitarle dos fosfatos y unir el fosfato restante al azúcar para formar un anillo.
     • Una vez generado, el AMPc puede activar una enzima llamada proteína quinasa A (PKA), lo que le permite fosforilar a sus objetivos y transmitir así la señal. La señalización por AMPc se apaga con la acción de unas enzimas llamadas fosfodiesterasas, las cuales rompen el anillo del AMPc y lo convirten en monofosfato de adenosina (AMP).
   • Adenilato ciclasa
     • Enzima intracelular que cataliza la conversión de adenosin trifosfato (ATP) en adenosin monofosfato cíclico (AMPc), desempeñando un papel esencial en la activación de receptores de membrana.

5. Fosfolipasa C y procesos celulares regulados por IP3 y DAG.

   • Fosfolipasa C
     • Es una enzima localizada en la membrana plasmática que convierte un fosfolípido membranar en dos moléculas que desempeñan el papel de mensajeros secundarios en el interior de la célula.
     • El fosfolípido hidrolizado por la fosfolipasa C es el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) y los productos de la reacción son el Inositol trifosfato (IP3) y el Diacilglicerol (DAG).
       • Los productos de esta reacción, el IP3 y el DAG, van a activar otros componentes celulares. El IP3 va a inducir la liberación de iones de calcio (Ca2+) a partir del retículo endoplasmático. Por su lado el DAG va a activar la proteína cinasa (PKC), una enzima que promueve la fosforilación de determinados sustratos celulares.
     • Las fosfolipasas C son proteínas solubles con masas moleculares comprendidas entre 85 y 150 kDa. Todas las fosfolipasas tienen una estructura básica en común
   • DAG
     • Diéster de glicerol con dos ácidos grasos iguales o diferentes. El diacilglicerol es un intermediario en la biosíntesis de fosfolípidos y se libera de los mismos mediante la actividad fosfolipasa C.
     • Libera el ácido araquidónico para dar lugar a los eicosanoides (que, como se señaló previamente, son importantes mediadores en la señalización celular).
     • Activar a la familia de proteínas quinasas C (PKC), que son proteínas con capacidad de añadir grupos fosfato en los aminoácidos serina y treonina de proteínas diana
   • IP3
     • Se difunde hacia el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando del retículo endoplásmico, lo que libera Ca+ que continúa la cascada de señales.
     • Es un segundo mensajero de la transducción de señal celular. Se produce, junto con el diacilglicerol, por hidrólisis catalizada mediante la fosfolipasa C del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, un fosfolípido de membrana.

6. Ca2+ y óxido nítrico como segundos mensajeros intracelulares.

   • Ca2+
     • Es un tipo de segundo mensajero ampliamente utilizado. En la mayoría de las células, la concentración de iones calcio Ca2+ en el citosol es muy baja, ya que las bombas de iones en la membrana plasmática trabajan continuamente para sacarlos de la célula. Para propósitos de señalización, los Ca2+ pueden almacenarse en compartimientos como el retículo endoplásmico.
     • Ayuda a la transmisión ya que algunas proteínas en la célula tienen sitios de unión para los iones Ca2+. Los iones liberados se unen a dichas proteínas, lo que cambia su forma (y con ello, su actividad). Las proteínas presentes y la respuesta producida son diferentes en distintos tipos de células.
   • Oxido Nitrico
     • Como radical libre, el óxido nítrico produce al reaccionar efectos directos o indirectos; los primeros se relacionan con procesos asociados con mecanismos de señalización celular que se presentan en condiciones normales, como es el caso de la activación de la guanilato ciclasa para producir GMP cíclico.
     • En el organismo humano se sabe que participa en el funcionamiento de casi todos los sistemas, como el cardiovascular, nervioso, reproductivo y respiratorio, por lo que los cambios en su síntesis producen modificaciones patológicas tan variadas como hipertensión, disfunción eréctil, complicaciones vasculares en la diabetes mellitus, asma y neurodegeneración.

7. Receptores de membrana con actividad de tirosina-cinasas (RTKs).

   • Estructura molecular, ligandos y mecanismo de activación de los RTKs
     • Estructura molecular
       • Comprenden la posesión de una hélice alfa transmembranal individual, aunque la proteína intrínseca posee un dominio citosólico con actividad de tirosina quinasa, y su vía de transducción de señal incluye a la proteína G monomérica Ras asociada a la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa.
       • Su activación mediante un estímulo externo provoca una cascada interna de reacciones enzimáticas que facilita la adaptación de la célula a su entorno, por mediación de mensajeros secundarios.
     • Ligandos
       • Algunos son proteínas, otros son moléculas hidrofóbicas como los esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas pequeñas como el óxido nítrico.
     • Mecanismos de activación de los RTKs
       • Las moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares de dos receptores tirosina quinasa vecinos. Los dos receptores se unen o dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras moléculas en la célula.
   • Funciones celulares controladas por RTKs
     • Proliferación y diferenciación celular
       • Como resultado de la unión de los factores de crecimiento, se produce una activación de la proliferación celular y/o diferenciación celular.
     • Expresión genética
       • Muchas de las señales celulares se transducen a través de la cascada de Ras-MAPK que en última instancia fosforilan un factor de transcripción regulando la expresión de distintos genes.
     • Metabolismo
       • Una de las funciones metabólicas más importantes es la recepción de insulina, gracias a este tipo de receptores extracelulares, esta hormona controla los niveles de glucosa en sangre en un estado postpandrial
     • Crecimiento y supervivencia
       • Se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven la división y supervivencia celulares
       • Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de neuronas.

8. Referencias

   • Khan Academy. (2021). Khanacademy.org. https://es.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/cell-communication/a/introduction-to-cell-signaling#:~:text=Con%20frecuencia%2C%20las%20c%C3%A9lulas%20que,se%20conoce%20como%20se%C3%B1alizaci%C3%B3n%20paracrina.
   • Transducción de señales en el cerebro | Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e | AccessMedicina | McGraw Hill Medical. (2017). Mhmedical.com. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2187§ionid=165240979
   • Khan Academy. (2021). Khanacademy.org. https://es.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/changes-in-signal-transduction-pathways/a/intracellular-signal-transduction
   • García-Rico, R. O., & Fierro, F. (2017). Papel de las subunidades alfa de proteínas G en los procesos morfogénicos de hongos filamentosos de la división Ascomycota. Revista Iberoamericana de Micología, 34(1), 1–9. https://doi.org/10.1016/j.riam.2016.06.005
   • ‌Diacilglicerol (DAG). Diccionario médico. Clínica Universidad de Navarra. (2020). Www.cun.es. https://www.cun.es/diccionario-medico/terminos/diacilglicerol-dag
   • Ajuria Astobiza, Leiore. (2012). Función del Represor Capicua en la Interpretación de Señales RTK-Ras-MAPK en “Drosophila.” Tdx.cat. https://doi.org/http://hdl.handle.net/10803/104107
   • Khan Academy. (2021). Khanacademy.org. https://es.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/signal-transduction/a/signal-perception

9. Elaborado por: Ángel Rosendo Quiñonez Huízar

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