LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

1. CONCEITO

   • grupo diverso de neoplasias hematológicas agressivas envolvendo proliferação de blastos mielóides comprometidos com as linhagens granulocíticas, monocíticas, eritroides ou megacariocíticas.
     • Mieloproliferação (potencial replicativo )com indiferenciação
       • acúmulo de blastos leucêmicos ou formas imaturas
         • órgãos extramedulares, como fígado, baço, linfonodos, gengiva, pele (leukemia cutis) e órbita
         • Sangue periférico
         • Medula Ossea
           • além da ocupação de espaço, os blastos secretam citocinas indutoras de fibrose medular
         • Óbito devido a estas infiltrações metastáticas ou em consequência da pancitopenia (sepse, sangramento, anemia)
     • Parada na maturação (blastos)
       • redução variável na produção de hemácias normais, plaquetas e granulócitos maduros (pancitopenia)
         • Lançamento progressivo de blastos na corrente sanguínea, podendo gerar leucocitose, mas à custa de leucócitos imaturos e não funcionais, incapazes de defender o organismo de eventuais agressores

2. EPIDEMIOLOGIA

   • 10% das LA em crianças <10 anos
   • - tipo mais comum de LA em adultos (80%), idade méia 65 anos
   • - 1% dos cânceres em adultos EUA, com - incidência de 3-5 casos em 100mil hab.
   • - 2%, das mortes relacionadas ao câncer
   • - Idade média 65 anos
   • - Predominância Masculina (5:3) - Brancos não Hispânicos
   • fatores ambientais (exposição a produtos químicos, radiação, tabaco, quimioterapia, retrovírus...)
   • . É precedida em alguns pacientes por:síndrome mielodisplásica, neoplasias mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia aplástica, hematopoiese clonal de prognóstico indeterminado ou citopenia clonal de significado desconhecido.
   • Em casos raros, está associada a anormalidades genéticas hereditárias
     • trissomia 21; anemia de Fanconi; síndrome de Li-Fraumeni; síndrome de Bloom; mutações familiares de CEBPA , DDX41 , RUNX1, trombocitopenia; deficiências imunológicas, certos tipos de câncer e síndromes somáticas

3. QUADRO CLÍNICO

   • A maioria dos pacientes com LMA apresenta manifestações clínicas, mas alguns são assintomáticos e apresentam apenas anormalidades laboratoriais.
     • geralmente se inicia com um quadro inespecífico de fadiga, prostração e perda ponderal, que comumente evolui com caracterísitcas típicas de uma pancitopenia.
       • anemia (falta de ar, fraqueza, dispnéia)
       • trombocitopenia (como sangramento gengival, equimoses, epistaxe , ou menorragias)
       • neutropenia (febre, infecções) são comuns.
   • Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)
     • Os promielócitos neoplásicos na LMA subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda) secretam substâncias pró-coagulantes, desencadeando a síndrome, marcada pelo consumo dos fatores de coagulação e intenso sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Está associada principalmente à translocação t(15;17). Esses pacientes apresentam sangramento gengival, epistaxe, equimoses, menorragia e, nos casos mais graves, hemorragia intracraniana. Está associada à translocação t(15;17) e à presença do gene de fusão PML-RARA.&nbsp;
   • Cloroma, mieloblastoma ou sarcoma granulocítico
     • é um tumor extramedular de células neoplásicas, com crescimento rápido, classicamente associado a aberrações cromossômicas como monossomia do 7, trissomia do 8, rearranjo do MML, inv(16), trissomia do 4 e principalmente, a translocação t(8;21);
   • Hiperplasia gengival
     • : mais comum nos subtipos M4 e M5 (leucemias mielomonocítica e monocítica aguda, respectivamente). Esses são também os subtipos mais associados à infiltração do SNC
   • Infiltração cutânea
     • presença de placas eritematosas (leukemia cutis) e nódulos subcutâneos (blueberry muffin), também mais comum nos subtipos M4 e M5. Assim como a hiperplasia gengival, predomina em pacientes com anormalidades cromossômicas em 11q23;
   • Síndrome da leucostase
     • : pode ocorrer em pacientes com grande número de blastos circulantes (&gt; 50.000 a 100.000/mm³), devido à obstrução da microvasculatura, geralmente nos subtipos M4 e M5. O quadro clínico é de taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológi​cos e sangramento anormal. O tratamento, além da própria QT da LMA, envolve uso de hidroxiureia em doses altas, ou até leucoférese em casos selecionados.
   • Cefaléia ou queixas neurológicas focais
     • &nbsp;(por exemplo, devido a hemorragia do sistema nervoso central ou meningite leucêmica)
   • Hepatomegalia, esplenomegalia e linfoadenopatia
   • sintomas respiratórios ou neurológicos devido à leucostase

4. ETIPOTOGENIA

   • Hereditariedade
   • Produtos qímicos
     • Derivados de petrólio
     • Exposição a benzeno
     • Pesticidas
   • Distúrbios hereditários
   • Anomalias geneticas
   • Anomalias congênitas
     • Síndrome de Down
     • Síndrome de Klinefleter
     • Síndrome de Patau

5. AVALIAÇÃO

   • SUSPEITAR de LMA em qualquer indivíduo com com
     • Células blásticas circulantes (células mieloides imaturas)
     • Citopenias inexplicadas (com ou sem sintomas relacionados, como sangramento, fraqueza, infecção)
     • ou emergências metabólicas/oncológicas inexplicadas (por exemplo, síndrome de lise tumoral, hiperleucocitose)
     • Pacientes com suspeita de LMA devem ser encaminhados com urgência para avaliação e tratamento especializado.
   • HEMOGRAMA COMPLETO – leucocitose devido a blastos malignos, a contagem de leucócitos pode ser baixa ou normal com poucos ou nenhum blasto detectado; a maioria apresenta anemia normo-normo e trombocitopenia.
   • ESFREGAÇO DE SANGUE – Os mieloblastos aparecem caracteristicamente como células imaturas com núcleos grandes, nucléolos proeminentes, quantidades variáveis ​​de citoplasma, granulação fraca e podem ter BASTONETES DE AUER
   • EXAME DA MEDULA ÓSSEA (MO) – A MO é geralmente hipercelular com ≥20 por cento de blastos e substituição de células normais em maturação. Pode haver fibrose substancial em alguns casos.

6. DIAGNÓSTICO

   • A LMA é geralmente diagnosticada por análise morfológica, citoquímica, imunofenotípica e citogenética/molecular da medula óssea
     • em alguns casos, a LMA pode ser diagnosticada a partir do sangue ou de um cloroma.
       • Sarcoma mielóide – Uma massa tumoral de blastos mielóides que apaga a arquitetura do tecido normal em um local fora da BM.
     • ANÁLISE MORFOLÓGICA
       • Ao microscópio
         • Os blastos mieloides > linfoides
         • Grânulos azurófilos
         • Bastonetes de Auer (patognomônicos - nem sempre presentes – alta especificidade, porém moderada sensibilidade);
     • CITOQUÍMICA
       • Diferencia LMA x LLA em até 85% dos casos
       • O mieloblasto de alguns subtipos de LMA é corado pela mieloperoxidase, Sudan Black B e esterases não específicas.
     • IMUNOFENOTIPICA
       • positiva para a glicoforina e a espectrina, e a LMA M7 (leucemia megacariocítica aguda)
       • positiva para o CD41, CD61, fator de von Willebrand e a glicoproteína IIb/IIIa.
       • Existem alguns marcadores para LLA, sendo o mais importante o CD10 (antígeno CALLA).
       • Através da citometria de fluxo de múltiplos parâmetros, o aspirado de medula óssea passa por um aparelho onde ocorre ligação de anticorpos monoclonais aos marcadores de membrana específicos, determinando, assim, o fenótipo da célula neoplásica;
       • Uma vez expresso o marcador CD45 (LMA e LLA) na LMA, a maioria dos blastos apresentarão positividade para os marcadores CD13, 14, 34, 33, 117
       • Em até 20% dos casos de LMA - expressão concomitante de marcadores para LLA, com destaque para CD2, CD7 e CD19;
     • CITOGENÉTICA
       • permite identificação de mutações específicas de cada leucemia que influenciam diretamente o prognóstico e tratamento.
         • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 - inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 -LPA com t(15;17)(q24.1;q21.1); LPM-RARA
           • Na presença de determinadas anormalidades genéticas recorrentes, segundo referências mais recentes, podemos fazer o diagnóstico de LMA mesmo sem preencher o critério de ≥ 20% de blastos.

7. CLASSIFICAÇÕES

   • (OMS)
     • LMA COM ANORMALIDADES GENÉTICAS RECORRENTES
       • LMA com t(8;21) (q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO
       • LMA com inv(16) (p13.1q22) ou t(16;16) (p13.1;q22), CBFβ-MYH11
       • Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) com PML-RARα.
       • LMA com t(9;11) (p21.3;q23.3), MLLT3-KMT2A
       • LMA com t(6;9) (p23;q34.1), DEK-NUP214
       • LMA com inv(3) (q21.3q26.2) ou t(3;3) (q21.3;q26.2), GATA2, MECOM.
       • LMA (megacarioblástica) com t(1;22) (p13.3;q13.3), RBM15-MKL1
       • Entidade provisória: LMA com BCR-ABL1+ e LMA com mutação RUNX1.
       • LMA com mutação NPM1
       • LMA com mutação bialélica em CEBPA.
     • LMA COM ALTERAÇÕES RELACIONADAS A MIEOLODISPLASIAS
     • NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS Ã TERAPIA
     • LMA NÃO ANTERIORMENTE ESPECIFICADAS
       • LMA minimamente diferenciada (equivalente à LMA M0 da FAB).
       • LMA sem maturação (equivalente à LMA M1 da FAB).
       • LMA com maturação (equivalente à LMA M2 da FAB).
       • Leucemia mielomonocítica aguda (equivalente à LMA M4 da FAB).
       • Leucemia monoblástica/monocítica aguda (equiva​lente à LMA M5 da FAB).
       • Leucemia eritroide pura (equivalente à LMA M6 pura da FAB, sendo excluída a antiga LMA M6 mieloide/eritroide).
       • Leucemia megacarioblástica aguda (equivalente à LMA M7 da FAB)
       • Leucemia basofílica aguda
       • Panmielose aguda com mielofibrose.
     • SARCOMA MIELOIDE
     • PROLIFERAÇÕES MIELOIDE RELACIONADAS À SD DE DOWN
       • Mielopoiese anormal transitória (TAM)
       • Leucemia mielóide associada à síndrome de Down
   • FAB - Subtipo - Freq. - Nome/Característica - Prognóstico
     • MO - 5% - Leucemia mieloide aguda indiferenciada - Mieloblastos sem grânulos no citoplasma/bastonetes de Auer ausentes -Ruim
     • M1- 20% - Leucemia mieloblástica aguda sem maturação Mieloblastos com poucos grânulos azurófilos no citoplasma/ bastonetes de Auer em 50% - Ruim/regular
     • M2 - 30% - Leucemia mieloblástica aguda (com diferenciação: mieloblastos) Mieloblastos com grânulos azurófilos/mieloperoxidase e Sudan Black B positivos/bastonetes de Auer em 70%/pode haver translocação t(8;21) - Bom
     • M3 - 10% - Leucemia promielocítica aguda (com diferenciação: promielócitos) Promielócitos hipergranulares/mieloperoxidase e Sudan Black B positivos/bastonetes de Auer em quase todos os casos/pode haver translocação t(15;17) - Melhor
     • M4 - 20% - Leucemia mielomonocítica aguda (com diferenciação: mieloblastos, monoblastos) Mieloblastos com grânulos azurófilos/mieloperoxidase positiva/ monoblastos esterase não específica positiva/bastonetes de Auer em 65%/pode haver inv/del(16). Existe um subtipo M4E, com blastos eosinofílicos - Regular
     • M5 - 10% - Leucemia monocítica aguda (com diferenciação: monoblastos) Esterase não específica positiva. Subtipos M5A (> 80% de monoblastos) e M5B (> 20% promonócitos)/ bastonetes de Auer em < 30% - Regular
     • M6 - 4% - Eritroleucemia aguda (com diferenciação: eritroblastos) Precursores eritroides megaloblásticos com glicoforina e espectrina positivos/bastonetes de Auer em 60% - Ruim
     • M7 1% - Leucemia megacarioblástica aguda (com diferenciação: megacarioblastos) Megacarioblastos com fator de vWB e GP llb/llla na membrana/ bastonetes de Auer ausentes - Ruim-

8. TRATAMENTO

   • SUPORTE
     • ANTIBIOTICOTERAPIA
       • Neutropenia febril
       • Hemotransfusão (concentrados de hemácias e plaquetas)
         • PLAQUETOPENIA A plaquetopenia (ou trombocitopenia)&nbsp; sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10.000 plaquetas por mm3 no hemograma. A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes casos: ● Transfusão terapêutica: sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm3; ● Transfusão profilática: todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm3 (ou 20.000/mm3 na presença de febre ou infecção). A dose é de uma unidade a cada 10 kg de peso, sendo a média no adulto em torno de seis unidades de concentrado de plaquetas&nbsp; &nbsp; &nbsp;ANEMIA &nbsp;A transfusão de concentrados de hemácia é indicada especialmente nos pacientes com anemia sintomática. Recomenda-se manter a Hb acima de 8,0 g/dl. CIVD &nbsp;Este problema é específico da leucemia promielocítica aguda (M3). O uso do Ácido Transretinoico (ATRA) é capaz de controlar a CIVD em cerca de três dias, por reduzir a quantidade de blastos promielocíticos, havendo, portanto, menor produção de fatores pró-coagulantes. Durante o sangramento, a transfusão de plaquetas deve ser prescrita para manter a contagem plaquetária acima de 50.000/mm3 e a de crioprecipitado (rico em fibrinogênio), para manter o fibrinogênio sérico superior a 100 mg/dl. Alguns estudos demonstraram benefício com o uso de baixas doses de heparina, 5-10 U/kg/h, em infusão contínua.
         • evitar ao máximo as transfusões em candidatos ao transplante MO, para evitar sensibilização, o que diminui o sucesso deste tratamento
       • Anemia ou trombocitopenia significativas
     • LPA-M3)COMPLICADA COM CIVD, - transfusão de plaquetas (objetivando uma contagem > 20.000/mm³) e uso de crioprecipitado (manter fibrinogênio > 100 mg/dl).
     • LEUCOSTASE - QT, hidroxiureia em doses altas ou até leucoaférese, em casos selecionados
       • QT
         • prevenir Sd. lise tumoral
           • 48h ant/durane QT
           • - Hidratação venosa vigorosa ( 3 L/24h); -Acetazolamida (pH urina > 6,5 a 7) -Alopurinol, dose inicial de 300 mg/dia (rasburicase intravenosa, que converte o ácido úrico em alantoína)
         • Parâmetros de segurança creatinina < 1,6 mg/dl e ácido úrico < 8 mg/dl.
   • ESPECIFICO
     • Momento da terapia – O tratamento deve começar imediatamente, mas a estabilização clínica e as emergências/complicações devem ser abordadas primeiro.
     • Objetivos
       • Pacientes aptos > alcançar uma sobrevida de longo prazo com possibilidade de cura.
       • Incapaz ou frágil – prolongar a vida, aliviar os sintomas e/ou melhorar a qualidade de vida.
     • TERAPIA DE INDUÇÃO E REMISSÃO
       • tóxica - requer monitoramento (citopenias, infecções, sangramento, síndrome de lise tumoral, desequilíbrios eletrolíticos e outras complicações. )
         • Terceiros agentes – Para pacientes com LMA mutante FLT3 , sugerimos adicionar midostaurina à terapia 7+3, em vez da terapia 7+3 sozinha ( Grau 2B ).
       • LPA-M3
         • Na leucemia promielocítica (subtipo M3) devemos utilizar a quimioterapia associada ao ácido transretinoico (ATRA ou tretinoína), que é capaz de controlar a CIVD, típica desta leucemia, em poucos dias, sendo uma abordagem fundamental nestes doentes. O uso do ATRA mudou drasticamente o prognóstico da LMA-M3, sendo atualmente o subtipo de melhor prognóstico (mais de 70% de cura, chegando a 90% em algumas séries). O trióxido de arsênio é outra droga promissora para esses pacientes.
         • 1. INDUÇÃO DA REMISSÃO: ATRA, VO, 1x/d + Daunorrubicina ± Ara-C (1 ciclo) 2. CONSOLIDAÇÃO: Daunorrubicina ± Ara-C (2 ciclos) 3. MANUNTENÇÃO (1 ano) ATRA, VO, 1x/d (15D, 3 meses ou 7d, 2 semanas) + 6-mercaptopurina, VO, 1x/d + Metotrexato, VO, 1x/semana
     • •Regime 7+3 – aptos - citarabina + antraciclina ( "7+3") ( Grau 1B ). -Citarabina 100 a 200 mg/m2/d, infusão contínua, 7d -Daunorrubicina 60 a 90 mg/m2, D1 a D3 ou idarrubicina 12 mg/m2, D1 a D3.
       • O arabinosídeo-C também é chamado de citarabina ou “Ara-C”
     • REMISSÃO COMPLETA: ausência blastos sangue periférico; MO < 5% de blastos; Ausência bastonetes de Auer; ≥ 1.000 neutrófilos/mm³ e ≥ 100.000 plaquetas/mm³).
       • Remissão Completa (RC) não significa cura da leucemia, e sim controle da doença! A remissão completa é atingida em até 80% dos pacientes jovens (e 60% dos idosos) após um ou no máximo dois ciclos de quimioterapia de indução e, nestes doentes, devemos passar para a terapia pós-remissão. Se não instituirmos esta segunda fase do tratamento, virtualmente todos os pacientes apresentarão recaída (recidiva) da doença.
       • TERAPIA PÓS-REMISSÃO
         • NOVA QT tratamento preferível - esquema mais utilizado: arabinosídeo-C ( em alta dose, por pelo menos três ciclos) > Contra-indicado em idosos (usar ara-C e daunorrubicina).
         • TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MO - melhor tratamento- pcte de prognóstico ruim e idade até 70-75 anos - mortalidade 20%
         • TRANSLANTE AUTÓLOGO DE MO - pcte prognóstico ruim sem doador ou com idade mais alta - “meio termo” entre a QT e o TMO ALOGÊNICO

9. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

   • Outros estados de insuficiência da MO
     • anemia aplástica
     • Deficiências nutricionais
     • Mielofibrose
     • Leucemia Linfoide
     • LMC -leucemia mielóide crônica
     • Síndromes mielodisplásicas (SMD)
     • Reação leucemóide (leucocitose não maligna devido a uma resposta extrema à infecção)

10. PROGNÓSTICO

11. CASO CLINICO

    • DIAGNOSTICO SINDRÔMICO - PANCITOPENIA - SANGRAMENTO
      • CAUSAS
        • ■ Leucemias agudas (maioria). ■ Mielodisplasia (80% dos casos). ■ Hemoglobinúria paroxística noturna. ■ Mielofibrose (metaplasia mieloide agnogênica). ■ Mieloftise (mielofibrose secundária, reativa). ■ Invasão medular por linfoma/neoplasia. ■ Lúpus eritematoso sistêmico. ■ Tuberculose e MAC. ■ Sarcoidose. ■ Brucelose. ■ Hiperesplenismo. ■ Anemia megaloblástica. ■ Álcool. ■ Leishmaniose. ■ Caquexia/desnutrição. ■ Sepse.
          • MO Hipercelular - BLASTO ≥20 por cento -Bastonetes de AUER - Mieloperoxidase +
            • HIPÓTESE DIAGNÓSTICA
      • MO HIPERCULAR

12. MAPA CONCEITUAL - BPM VI - CLETO MARTINS DOS SANTOS NETO

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