Hipercolesterolemia Familiar

Hipercolesterolemia Familiar

1. Diagnóstico

   • Clínico
     • Depósitos extravasculares de colesterol
     • Taxas elevadas de LDL-c ou colesterol total no plasma
     • História familiar e/ou doença aterosclerótica prematura
     • Anamnese
       • Deve incluir
         • Histórico familiar de hipercolesterolemia
         • Uso de medicamentos hipolipemiantes
         • Doença aterosclerótica prematura(incluindo a idade de acometimento)
     • Exame físico
       • Xantomas tendinosos
         • Normalmente observados no tendão de Aquiles e nos tendões extensores dos dedos
       • Xantomas tuberosos amarelo-alaranjados e xantelasmas de pálpebras
         • Não são específicos de HF e devem ser considerados em pacientes com idade em torno de 20-25 anos
       • Arco corneano
         • Parcial ou total, sugere HF quando observada antes dos 45 anos de idade
       • Sopro sistólico ejetivo decorrente de estenose da valva aórtica e da região supra-aórtica
         • Analisado em pacientes portadores da forma homozigótica da HF
   • Genético
     • Investigação
       • • Mutações no gene que codifica o receptor de LDL
           • Pacientes homozigotos que herdam dois genes defeituosos
             • Receptores sem funcionalidade e possuem hipercolesterolemia grave(650-1000mg/dL)
           • Pacientes heterozigotos herdam um gene defeituoso e outro normal
             • A ausência de um gene funcional causa um aumento no nível de LDL para até duas vezes o normal na infância
           • Cinco principais classes de defeitos no gene LDLR
             • Classe 1: Receptor de LDL não é sintetizado
             • Classe 2: Receptor de LDL não é devidamente transportado do RE para o aparelho de Golgi e há menor expressão na superfície celular
             • Classe 3: O receptor de LDL não se liga corretamente ao LDL na superfície da célula graças a um defeito em qualquer apolipoproteína B-100 ou no receptor de LDL
             • Classe 4:Proteínas transportadoras ligam-se normalmente à LDL, mas não se situam nas depressões revestidas e, portanto, a LDL não é internalizada
             • Classe 5:O receptor de LDL não é reciclado de volta para a superfície celular
         • Mutações no gene codificadores da apo B e da proteína convertase subtilisina
           • O gene codificador do receptor de LDL localiza-se no cromossomo 19. O gene está dividido em 18 éxons e 17 íntrons
           • Defeito familiar da apo B(FDB)
             • A mutação mais comum é a substituição Arg35000Gln
           • Atividade de PCSK9 ou HF3
             • Levam a maior degradação do receptor de LDL
         • Mutação no gene específico do receptor para LDL plasmático
           • Nível de remoção do LDL do plasma diminui
           • Nível plasmático de LDL aumenta em proporção inúmero de receptores funcionais presentes
     • Estudo genético
       • Coleta de sangue periférico em tubo contendo EDTA, obtendo-se o DNA genômico de leucócitos
         • As regiões de estudo são amplificadas por meio da reação em cadeia da polimerase(PCR)
           • Os produtos são analisados por meio de eletroforese e submetidos a digestão por enzimas de restrição(APOB e PCSK9) e comparados com sequências-padrão(LDLR)
   • Exames laboratoriais
     • Coleta de sangue para determinação de níveis de colesterol total e LDL-c
       • Rastreamento universal
         • Adultos(>20 anos) com valores de LDL-c > 190mg/dL
         • LDL-c >250mg/dL em indivíduos acima de 30 anos
         • LDL-c >220mg/dL em indivíduos entre 20-29 anos
         • LDL-c > 190mg/dL em indivíduos menores que 20 anos
       • Rastreamento em cascata
         • Determinação do perfil lipídico em todos os familiares de primeiro grau do portador
           • 50% nos familiares de primeiro grau
           • 25% nos familiares de segundo grau
           • 12,5% nos familiares de terceiro grau

2. Tratamento

   • Tratamento Nutricional
     • Ajuste de peso
     • Medidas dietoterápicas
     • Ingestão de vitaminas
     • Quantidade de calorias necessárias
       • indicado pelo médico
     • Alimentação equilibrada
   • Terapias alternativas não farmacológicas
     • cirurgia de bypass ileal
     • plasmaférese
     • Transplante hepático
   • Tratamento Farmacológico
     • Estatinas
       • Aumento de receptores
         • Determinam o bloqueio da síntese intracelular do colesterol
       • Alta potência
         • Atorvastatina
         • Rosuvastatina
         • Diminuição de eventos cardiovasculares
       • Baixa Potência
         • São inapropriadas
       • Redução do risco de doenças coronariana
     • Intolerantes
       • Combinação com hipolipemiantes
       • Terapia combinada com
         • Niacina
         • Ezetimiba
         • Colestiramina

3. sinais

   • Angina
     • dor no peito causada por doença cardíaca
       • sudorese
       • dispnéia
   • Xantomas
     • depósitos de gordura nos cotovelos, nádega s, joelhos e tendões
   • Xantelasma
     • acúmulo de gordura nas pálpebras
   • Arco senil
     • um anel branco ao redor da córnea

4. Prognóstico

   • Risco cardiovascular aumentado
     • alta concentração de colesterol lipoproteínas de baixa densidade na corrente sanguínea
       • doenças cardiovasculares
         • Infarto agudo do miocárdio
         • Acidente vascular cerebral
         • doença arterial coronariana
   • diagnóstico precoce
     • evita a ocorrência de doenças futuras
   • paciente precisa aderir ao tratamento
     • dieta, mudanças na rotina, exercícios físicos
   • monitoramento da concentração de lipoproteínas de baixa densidade
   • Existem diferentes graus de hipercolesterolemia familiar
     • Quanto mais intensa , maior a chance da manifestação de uma doença

5. aspectos biocelulares

   • DOENÇA DE HERANÇA AUTOSSÔMICA CODOMINANTE
     • defeito nos genes
       • APOB
         • compromete o funcionamento da apolipoproteína B-100
           • MENOR AFINIDADE À LIPOPROTEINA DE BAIXA DENSIDADE
             • maior deposição de colesterol nos tecidos
         • situado no cromossomo 2
       • LDRL
         • compromete a função dos LDL-R na superfície dos hepatócitos
           • causa maior nível de LDL-c
         • situado no cromossomo 19p13.1
       • PCSK-9
         • comprometem a proteína NARC-1
           • causa aceleração do catabolismo do LDL-R
         • situado no cromossomo 1p32.3

6. aspectos bioquímicos\

   • patologia genética
     • autossômica dominante
       • mutações dos genes
         • gene LDLR
           • cromossomo 19
         • gene ApoB
           • cromossomo 2
         • gene PCSK9
           • cromossomo 1p32.3
         • gene ApoE
           • cromossomo 19
         • Localizados em tecidos hepáticos e extra-hepáticos
           • liberação de colesterol a partir da internalização e hidrólise de LDL
             • há 4 vias metabólicas
               • via exógena
               • via endógena
               • via intracelular do LDL
               • via de transporte reverso
             • endocitose de LDL é mediado por clatrina
               • regula sinalização celular
               • responsável por transportar transferrina para dentro da célula
       • níveis elevados de LDL
         • método cascade screening
           • perfil lipídico dos portadores de HF
         • predisposição á doenças cardiovasculares
           • ApoA está relacionada a doenças cardiovasculares
         • lipoproteína de baixa densidade
           • sdLDL possui maior facilidade de penetração nas paredes arteriais
             • dificulta fluxo sanguíneo para os orgãos

7. Conceito

   • Colesterol: tipo de gordura encontrada nos alimentos que ajuda no funcionamento do organismo.
     • LDL: colesterol ruim Faixa de normalidade: abaixo de 130 mg/dl
     • HDL: colesterol bom Faixa de normalidade: acima de 40 mg/dl
     • Hipercolesterolemia
       • Condição em que o indivíduo apresenta alta taxa de LDL
         • Hipercolesterolemia familiar
           • Condições genéticas identificadas por mutações que impedem o fígado de metabolizar o excesso de LDL.
             • Heterozigótica: se dá quando apenas um dos pais tem alteração genética. Dessa maneira, se a mãe ou o pai tem HF, o filho tem 50% de desenvolver a doença. É a forma mais comum
             • Homozigótica: o pai e mãe têm a doença genética. O nível de colesterol é muito mais elevado, sendo maior que maior do que 500 mg/dL. O paciente pode ter consequências na infância e adolescência
     • Hipercolesterolemia isolada

8. Sintomas em níveis elevados de colesterol

   • Câimbras na panturr ilha ao caminhar
   • Feridas nos pés que não cicatrizam
   • Sintomas súbitos semelhantes ao de um Acidente Vascular Cerebral como dificuldade para falar, deformidade em um lado da face, fraqueza de um dos braços ou pernas e perda de equilíbr io

9. Epidemiologia

   • Forma homozigótica
     • Rara
       • 1:1.000.000
   • Formas heterozigótica
     • Mais comum
       • 1:500
   • Sexos
     • Acomete ambos os sexos
   • Mais prevalente em algumas populações
     • Efeito "fundador
     • Sul-Africanos
       • 1:100
     • Libaneses
       • 1:170
     • Franco-Canadenses
       • 1:270
   • Estimasse ente 14.000.000 e 34.000.000 de casos no mundo
     • No entanto, menos de 1% é diagnosticado na maioria dos países